专家洞见 | 欧美孤儿药申报要点解析

2023年，欧盟共批准了39个新药上市申请，其中有17个是孤儿药（44%），同年，美国FDA批准了55个新药上市申请，其中有28个是孤儿药 (51%) 。这种趋势表明，孤儿药开发已成为生物医药公司的聚焦热点，也是加速产品上市的一种有效途径。对于一些产品，企业经评估后，还可以优先推进罕见病适应症，上市后再另行补充其他适应症，以加速产品上市并降低产品开发风险。

然而，欧盟和美国在孤儿药定义、激励政策、申请流程和所需材料，以及审评内容、要点和获批难易度上存在一定差异。企业可结合自身产品开发策略需求选择适合的路径。

定义和认定条件

美国在1983年通过了《孤儿药法案》 (Orphan Drug Act, ODA) ，成为首个对孤儿药进行立法的国家，而欧盟则在1999年颁布了《孤儿药条例》 (EC No.141/ 2000) 。

欧盟和美国对孤儿药认定存在相似和不同点，下表是对两地间的认定差异所做的一个归纳：

	EMA	FDA
定义	危及生命或慢性衰弱性疾病，且在欧洲患病率低于万分之五	在美国患病人数低于20万的疾病
差异
流行病学标准	低于万分之五	不超过20万人（约万分之六）
危重程度标准	有，危及生命和慢性衰弱性疾病	无
显著收益¹	有，证明现申请药品的显著收益	无
孤儿药亚组²	有，对生物标志物定义的孤儿药亚组接受度较低	有

1 显著收益（Significant Benefit, SB）指当存在已授权的治疗方法时，新药必须对患者有 “临床上相关的优越性” 或对 “病人护理有重大贡献” 。这一概念是欧盟孤儿药立法所独有。

2 孤儿药亚组（Orphan subset）是指在非罕见病或症状的人群中，由于药物的某些特性（例如药物的毒性、作用机制或之前的临床经验），该药物只适用于精准医学背景下该疾病或症状的一部分患者群体，而对其他患者群体使用该药物可能不适当或不安全。

从定义上不难看出，对于部分在美国获批的孤儿药而言，其适应症很难满足欧盟孤儿药的额外附加标准的要求，这也解释了在欧盟获批的孤儿药所占新药比例与美国相比较低的一个原因，说明欧盟孤儿药适应症的认定标准比美国要求更高。此外，对于孤儿药亚组，欧盟方面还要求申请人严格评估亚组设置的合理性。

激励政策

虽然欧盟和美国监管部门都有为孤儿药开发者提供的激励措施，但其具体内容也存在一定差异：

	EMA	FDA
市场独占期	10年	7年
加快审批程序	EMA集中程序（CP）审评	无
税费减免	流程和行政指导和费用减免（科学咨询和方案援助费用可减免75%），小微企业(SMEs) 额外援助可全部减免	临床试验期间税费减免（可达50%）
注册费用	小微企业免除，非小微企业减免10%	免除
指导	孤儿药方案援助计划（Protocol assistance）	技术指导
其他	无	罕见儿科疾病优先审评券（PRV）

总的来说，欧盟和美国的政策都有效地激励了孤儿药的研发，降低了开发者的研发风险和成本。在开发面向欧盟和美国市场的产品时，获取孤儿药认定对于开发者而言无疑是开发策略中的重要一环。

申请流程和资料要求

欧盟和美国对孤儿药的申请程序和资料要求都非常清晰和明确，这其中最大的差异，是欧洲对批准的孤儿药有再审查制度。

	EMA	FDA
申请时间	上市申请前，上市申请后不再接受相同适应症孤儿药申请	上市申请前
审评机构	孤儿药药品委员会(COMP)	孤儿药开发办公室(OOPD)
递交时间	基本固定，EMA网站定期公布	工作日
语言	英文，产品名和罕见病适应症要求所有欧洲语言	英文
沟通交流	pre-submission 会议，不强制	OOPD meeting，企业自行决定
递交通道	IRIS 系统	邮件 CDER NextGen portal
申请文件	认定申请资料科学性文件 (parts A-E) (不超过 30 页)	1571表 4035表（建议，暂未强制，但后续将强制）
审评时限	90天左右	90天内
再审查¹	6年	无

1 EMA孤儿药品委员会（COMP）会重新评估药物的孤儿药资格，涉及到对药物的疗效、安全性、市场独占状态以及疾病流行病学数据的重新评估。如果孤儿药的资格被撤销，该药品将从《欧盟孤儿药登记册》中被移除。此外，申办方需要每年向EMA提交一份关于该孤儿药研发状况的年度总结报告。这些报告可能触发再审查，以确保孤儿药的研发和市场状态与孤儿药资格认定保持一致。

审评内容与考量要点

根据VCLS以往的孤儿药认定申请经验，欧美监管机构在审评时往往会聚焦以下的内容和要点。

	EMA	FDA
审评内容	孤儿药状态描述和作用机制、流行病学、市场回报预估、罕见病其他诊断、预防、治疗的方法、罕见病亚组证明（若有）、孤儿药临床研究现状描述 (ENTR/6283/00)	申请声明、药物描述、流行病学和患病人数估计、疾病或病症描述、罕见病亚组证明（若有）、临床优势（若需要）、药物监管沟通和注册历史 (21 CFR 316.20)
审评要点	流行病学、医学合理性、显著效益	科学依据、流行病学
审评要点	若无临床试验数据，通过动物实验(In-vivo)、体外实验(in-vitro)等数据来阐述药物在治疗罕见疾病或病症的有效性，应说明动物模型的合理性。

VCLS欧洲药政专家Emmanuelle Sabbah-Petrover特别建议，中国企业在申请欧盟的孤儿药认定时，应遵循欧洲药品管理局的模板来准备科学文件，并重点讨论产品的 “医学合理性” （Medical Plausibility），即证明药物能够或有潜力为患者带来临床益处。如果市场上已有针对同一适应症的批准产品，申办方需要特别强调其产品的显著优势。根据VCLS既往经验，提供临床数据（即使只是初步数据）可以增加获得积极评价的机会。在面对已有批准产品的相同适应症时，申办方应详细阐述其药物的显著益处。

VCLS美国药政专家Mark Gauthier提到，在VCLS向FDA递交的众多罕见病药物开发（ODD）申请案例中，以下是FDA拒绝ODD申请最常见的几个原因：

患病率：FDA要求该疾病在美国的患者数量必须少于20万。FDA有时会对企业的测算提出质疑，因此申办方必须确保提供权威的参考资料，来充分支持患病率估计。
非临床数据：FDA非常重视非临床模型，特殊情况下，FDA可能仅凭非临床数据就可以授予ODD。对于申办方而言，非常重要的一点是使用公认、可行的动物模型来证明产品具有治疗罕见病的潜力，这一潜力基于动物模型所展示的作用机制。
孤儿药亚组：FDA要求申办方清楚地证明孤儿药亚组的适当性，证明该药物不适用于该亚组之外的疾病或状况。

通过充分理解本文中所述的欧美孤儿药的认定差异，并结合VCLS专家建议，申办方可以适当调整策略，并准备充分的申报材料，以满足欧盟和美国监管机构的预期，提升孤儿药认证成功获批和产品上市的机率。