噬菌体药物监管框架探讨

噬菌体 (phages/bacteriophages) 是一种通过感染特定种类细菌，并通过裂解引起其死亡的病毒。它们是人体微生物群的组成部分之一。微生物群是微生物生命的集合，它包括细菌、酵母菌、真菌、古细菌和其他病毒，它们存活于特定环境中，如肠道、皮肤和阴道。噬菌体在肠道中分布尤其广泛，它们代表了绝大多数病毒，并且细菌浓度越高，越有利于它们的存活。噬菌体总群落被称为噬菌体组 (phageome)，其与真核病毒一起构成病毒体。

目前人们已发现，病毒组的改变与炎症性肠病 (IBD)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎和强直性脊柱炎等疾病之间存在联系。然而充分了解肠道病毒组与疾病之间的联系仍然具有挑战性，尤其是对于由个体病毒组的组分变化、肠道中的许多瞬时病毒以及肠道病毒的高波动水平所导致的疾病而言。

噬菌体的应用

在过去几年中，微生物组科学因其在提供创新、高效和针对性解决方案以应对重大健康问题方面的巨大潜力而引起了广泛关注，但其大多数应用都是基于细菌的解决方案。噬菌体也已被确定为医疗健康问题的又一解决方案，特别是作为治疗耐药性感染的抗生素替代品。抗微生物药物耐药性已被世卫组织列为全球重大公共卫生威胁之一。据估算，其在2019年直接或间接导致了120万人死亡，而预计到2050年，每年因其死亡的人数将增加到约1000万人。由于人们通常会使用抑制或杀死微生物的抗菌剂进行治疗，一旦微生物适应此类抗菌剂，并成功在此类环境下持续生长，就会使得感染症状难以被治疗。由于噬菌体活性谱较窄，它们同样能被应用于个性化方式，通过针对个别患者分离的菌株来设计其疗法。

历史上首个被FDA批准作为食品添加剂的噬菌体制剂是ListShieldTM，它由针对李斯特菌的特定噬菌体混合物构成。作为一种喷洒在食品上的消毒剂，该产品可以有效防止李斯特菌在冷藏食品上生长。该产品在美国也被普遍认可为安全的(GRAS)。

此外，基于噬菌体的产品也在临床环境中进行了研究，很大一部分相关临床试验涉及基于单个患者的噬菌体给药，以及在部分情况下，作为一种用于治疗多重耐药细菌导致严重感染的同情用药。

噬菌体药物的监管模式分析

过去几年里，世界各地的监管机构致力于建立一套适用于微生物组产品的核心监管框架。尽管如此，基于噬菌体的产品仍然缺乏适用的监管路径。由于噬菌体疗法的形式和方法多种多样，从用于根除特定病原体的单一野生型噬菌体，到根据特定临床患者专门进行调配的噬菌体混合物制剂，再到用于向目标细菌递送失活耐药性的载体的工程型噬菌体，其适用的产品注册监管途径都存在一定差异。

在欧盟和美国的监管框架下，作为一种用于治疗人类疾病的物质，噬菌体治疗药物(PTMPs)属于药品/药物这一范畴。基于噬菌体的药物，因其物质本身的性质，被归类为生物制剂。噬菌体不属于“活体生物治疗产品”，因为它们依赖于其他生物体来执行其生物过程，从而不被视为活生物体。

迄今为止，无论是在美国还是在欧盟范围内，都没有基于噬菌体的药物获得上市批准。尽管如此，某些基于噬菌体的医药产品的特殊医疗用途已在一些国家获得批准。

欧盟监管框架

在欧盟，所有医药产品目前都按照指令2001/83/EC中的要求进行监管。新药和创新药物通过集中程序由EMA进行评估。虽然野生型噬菌体不属于基因治疗产品，但具有重组核酸序列的噬菌体仍然存在符合先进治疗产品(ATMP)资格的可能性，并落入先进治疗产品委员会(CAT)的管辖范围。

对于噬菌体产品，欧盟各国家级监管机构处于与开发者互动的前沿，特别是在临床试验和临时授权的背景下。此外，国家级监管机构也时刻监测着最新的技术发展，总结经验教训，并充分考虑使用噬菌体疗法的前景，例如法国的ANSM机构就多次成立了噬菌体疗法相关的科学委员会。

监管机构、专家以及来自学术和业界的利益相关方正全力探索如何将噬菌体应用于疾病治疗。虽然到目前为止，欧盟的监管框架中还没有针对适用于人体的噬菌体疗法的明确条令，但在这一新兴领域探索新方法的两项举措值得注意。关于噬菌体治疗药物的新的欧洲药典通则章节已于2024年4月通过，为噬菌体治疗产品的生产和控制提供了监管框架。此外，噬菌体工作组(BACT WP)将会把工作重点放在为噬菌体效力测定提供建议。

2023年12月，EMA关于基于噬菌体疗法的人用药品开发和生产指南的草案已向欧洲公众开放征询意见。

美国监管框架

噬菌体是由美国食品和药物管理局(FDA)下属生物制剂评估和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)按生物制品进行监管。

该机构一直处于基于噬菌体的药物开发的最前沿，曾批准了历史上首个评估转基因噬菌体的临床试验。为了应对抗生素耐药感染这一关键性问题，噬菌体疗法已获得FDA的紧急使用授权(EUA)，允许其在个案基础上进行同情性使用。

此外，FDA也通过组织公开的专项研讨会，探索基于噬菌体的治疗手段。然而，到目前为止，FDA还没有发布任何针对噬菌体疗法开发的针对性指南。

值得注意的是，无论是在欧盟还是美国，某些噬菌体药品可能会受到一些额外要求的约束，例如对转基因工程生产的噬菌体进行诸如删除毒性、抗生素耐药性基因或增加传染性的环境风险评估。某些噬菌体药物的开发也能受益于一些特殊激励措施，例如产品对公共卫生具有重大意义，并满足了一些严重情况下未满足的医疗需求时，开发者可通过加速路径进行申报。

基于噬菌体的产品所拥有的治疗潜力已经引起了各地监管机构的注意，我们能够看到在一些监管框架中都已出现了相关内容。尽管如此，此类产品的开发仍然存在挑战，识别和预测这些挑战，对于开发者优化其产品开发策略而言至关重要。

总结

基于噬菌体的疗法具有巨大潜力，特别是在解决抗菌素耐药性问题方面，这与各国家和国际组织应对这一威胁的高度重视相一致。

欧盟在启动探索新的噬菌体疗法的同时，也在进行改革此类产品的立法进程，其最高优先事项之一就是解决抗菌素耐药性这一难题。其主要举措体现在提出激励性措施，对成功开发和安全获得有效抗菌药物的开发者给予奖励。

总体来说，人们迫切需要一个能够解决抗菌素耐药性问题的方案，特别是在欧盟持续演变的监管框架下，通过技术指导和对开发者提供激励措施，能够为支持人类噬菌体疗法开发的监管框架打下坚实基础。

在这种背景下，对于开发者而言，与监管机构接触并确定如何解决其噬菌体药物产品的具体开发挑战是至关重要的。如果开发者能够证明其产品能够解决未得到满足的医疗需求，或是公共卫生问题的突破性解决办法，其会在最大程度上从和监管机构之间的对话中获益，以便简化产品开发工作，从而使患者从最具创新性的疗法中获益。基于噬菌体的药品开发应该遵从这种策略。

我们将在本系列下一篇推文中与您探讨相关产品开发中的关键性挑战，以及开发者应如何应对并克服这些障碍，敬请期待！