药械组合产品出海攻略：欧美法规与关键开发挑战解析

在医疗健康领域，药物与器械组合产品（Drug-Device Combination Products，以下简称药械组合产品）正日益成为创新治疗方案的核心组成部分。这些产品巧妙地融合了药物的治疗特性与器械的物理或机械功能，为患者提供了更高效、更便捷、更个性化的治疗选择。组合产品不仅能够实现更精确的药物输送，提高治疗效果，还能通过简化给药流程、减少副作用等方式，显著改善患者的使用体验和生活质量。

围绕药物递送的药械组合产品的核心目标是在正确的时间，通过正确的途径，将正确的药物递送至患者，从而最大程度地提高治疗效果，减少不良反应。

除了实现精确给药外，此类药械组合产品往往还具有以下附加价值：

提高生物利用度：通过特定的器械设计，可以提高药物的生物利用度，从而降低药物剂量，减少副作用。
延长药物作用时间：通过缓释或控释技术，可以延长药物的作用时间，减少给药频率，提高患者的依从性。
靶向给药：通过特定的器械设计，可以将药物精确输送到病灶部位，提高治疗效果，减少对健康组织的损伤。
个性化治疗：通过智能化的器械设计，可以根据患者的个体差异，调整药物剂量和给药方式，实现更个性化的治疗方案。
提高患者依从性：通过简化给药流程、减少副作用或提供个性化治疗方案，药械组合产品可以提高患者对治疗的依从性，从而改善治疗效果。随着技术进步，药械组合产品也变得越来越复杂，融合了许多前沿技术，进一步提升了其临床价值和应用前景，而这也使得他们的开发和上市面临更多独特的挑战。尤其是在全球范围内，不同国家和地区的法规、标准和市场需求存在显著差异。这些差异不仅增加了开发的复杂性和难度，还可能导致产品上市延误，甚至无法上市。此外，药械组合产品的开发需要开发者进行跨学科合作，涉及药物、器械、生物学、工程学等多个领域，这无疑增加了产品开发的复杂性和难度。

本系列推文旨在介绍药械组合产品在欧盟和美国的法规框架，通过对药物递送类的组合产品开发的核心挑战进行分析，我们希望为开发者提供一份药械组合产品的指南，从而加速产品上市，惠及全球患者。

欧美药械组合产品定义和法规框架

美国

FDA对组合产品的监管基于联邦法规21CFR，将其定义为至少有两个单独的组成部分，包含器械、药物和/或生物制剂，组成的医用产品。具体类型涵盖以下四种情况：

产品由两个或多个受监管产品组合或混合而成，并作为单个实体进行生产。
两个或多个单独的产品被共同包装，或作为一个单元包装在一起（例如预填充注射器）。
一种单独包装的药物、器械或生物制品，旨在仅与已批准的另一种单独的药物、器械或生物产品一起使用，两者都需要应用于预期用途（例如吸入性雾化器与药物）。
根据其拟定标签任何单独包装的研究性药物、器械或生物制品，仅与另一个单独的研究性药物、器械或生物制品一起使用。

尽管FDA对组合产品进行了法规层面的定义，但是依旧适用传统的医疗器械、药物或生物制剂的监管方式。法律也明确了由组合产品办公室（OCP）统筹药品评价与研究中心（CDER）、医疗器械和放射健康中心（CDRH）、生物制品评估和研究中心（CBER）对组合产品的审查。

组合产品的审批流程取决于其产品的主要作用模式（Primary Mode of Action， PMOA）。PMOA是指组合产品的单一作用模式提供了组合产品最重要的治疗作用，而最重要的治疗作用是指预期能够对组合产品整体预期治疗效果作出最大贡献的作用模式。对于申请人而言，其需要明确产品的PMOA，并针对性为其组合产品进行申报。FDA通过主要作用模式确定其哪个部门将领导药械组合产品的审查。

如果药物部分决定主要作用模式，则CDER牵头审查，大部分药物递送类组合产品属于这种情况，注册使用NDA（新药申请）途径。
如果器械部分决定主要作用模式，则由CDRH牵头审查。
如果无法确定主要作用模式，FDA会考虑哪个中心有过类似产品的经验，或者该机构本身是否有特定的专业知识储备，可以审查该药械组合产品。

欧盟

欧盟的法规和指令没有单独列出药械组合产品的定义。欧盟对医疗器械的监管框架主要基于医疗器械法规MDR 2017/745。MDR于2021年5月26日全面实施，对药物递送装置类的药械组合产品的开发和申报带来了重大影响。欧盟于2021年7月发布《药械组合类产品质量文件申报指南》（Guideline on Quality Documentation for Medicinal Products When Used with a Medical Device），两份文件分别从医疗器械法规和药品指导文件角度中明确了药品与医疗器械一起使用的组合产品的监管要求。

监管途径来看，欧盟没有统一的审评机构，主要依赖成员国监管当局（NCA）或欧洲药品管理局EMA与公告机构（Notified bodies, NB）之间的协作。参考欧盟法规MDR（EU 2017/745）、指令2001/83/EC和法规（EC）726/2004，药械组合产品的监管途径分为以下几种情况：

当组合产品中药品作用为辅助性的，则组合产品按照医疗器械监管，必须获得欧洲符合性认证，NB 在颁发证书之前，必须就辅助药物的质量、安全性和有效性征求EMA 的科学意见。
若组合产品中药品作用是主要的，则组合产品按照药品管理并由EMA 及NCA 监管。其中适用于构成组合产品的医疗器械部分仍需要满足MDR（EU 2017/745）Annex 1 规定的一般安全和性能要求（GSPR）。
MRD的第1（9）款进一步规定，当器械和药物以一种形成单一完整产品的方式投放市场，并且该器械仅用于指定组合且不可重复使用的情况下，则组合产品按照药品进行监管。其中单一完整产品的器械部分适用MDR（EU 2017/745）Annex 1 规定的一般安全和性能要求（GSPR）。
非以上情况的药械组合产品，器械与药品部分分别按照医疗器械与药品的法规进行监管。

药械组合产品开发面临的主要挑战

在药械组合产品的复杂开发过程中，组合产品面临众多开发挑战，如何制定全球性开发计划和策略？如何管理上市时间和成本开支？如何应对不同区域监管机构在药政和质量层面的要求？如何与合作伙伴建立稳固的关系？只有成功应对这些挑战，才能确保药械组合产品顺利上市，并发挥其最大科学与商业价值。

制定全球开发计划与策略

对于开发者而言，目标产品概况（TPP）是产品开发的基础，应明确产品的预期用途、目标地域与人群、临床疗效、安全性、竞争优势等。此外，开发者还需要：

识别和规划区域性差异：不同地区在患者、支付方需求、监管框架和质量要求等方面存在差异。开发者需要提前识别这些差异，并制定相应的策略，决定是否需要根据各地不同的标准治疗相应推出产品的不同版本
分阶段推出产品：例如包含软件的产品，其开发者可以从一个具有基本功能的版本开始推出，并在上市后随着时间推移，对产品版本进行升级，从而降低开发成本和风险。
考虑桥接研究和额外的性能数据：如果产品在不同地区进行修改，可能需要进行桥接研究，证明其安全性和有效性。

对于美国市场，申请人还需要考虑FDA对上市后安全性的要求，以及是要以主申请人还是组合申请人的形式进行申报：开发者需要考虑是以一份集成的档案包形式，或是以组合产品中的每个部分分别进行递交，这将影响产品的审批流程和上市后监管流程。申请人或合法制造商需要提供药械组合产品两个组件的上市后数据。如果是主要申请人，这些将作为NDA申报的一部分进行处理。但如果是以组合申请人的形式进行申报，则需要在上市申请的过程中同时满足两个组件的上市后报告要求。需要注意的是，尽管此时申请人会有多个申请和报告要求需要满足，但从FDA的角度来看，其药械组合产品仍然被视为是一个实体。

而在欧盟，申请人需要考虑MDR的要求，将CE认证申请和获取公告机构意见在进行MAA申报前就尽早纳入产品开发的考量范畴。此外，如果产品在获批上市后需要进行影响安全性和性能的改动，则需要提供新的CE认证，或者获取来自公告机构新的意见。

管理上市时间和成本开支

对于申请人而言，成功的上市申请离不开对产品开发背景的全面分析，包括根据TPP制定、注册、商业及市场准入策略，以及确定各项工作的优先级分配。在欧盟，与公告机构尽早互动可以帮助制造商了解CE认证的要求和流程，以及是否需要进行相应的额外研究。此外，申请人需要建立高效的项目管理团队，确保各方之间的良好沟通，并时刻保持一致，以共同定义最适宜和最精简的申报路线，并在必要时迅速做出反应，以适应监管需求。

对于产品开发时间线影响最大的，无疑是是否需要开展全球性临床试验。其可以加速产品上市，但也会为开发者带来更多成本开支，增加开发过程的复杂性。开发者必须针对其产品明确全球性临床试验的利弊，对来自不同国家和地区的数据进行充分分析，例如在美国，FDA高度关注产品在美国人群中的可用性，以及美国患者的临床情况。FDA还会关注不同地理区域的标准治疗是否一致，以及患者群体中的任何潜在差异。此外，FDA对患者体验正在给予越来越高的关注度。对于开发者而言，应考虑如何改善患者的使用体验，提高其依从性。

理清药政与质量方面的监管要求

开发者在产品开发初期需要构建一份强有力的注册路线图并定期进行更新，包括：

各方面的约束和先决条件
评估时间和成本开支，确定各项工作的优先级
以主申请人或组合申请人（FDA）形式进行申请
整合式质量体系

在质量管理层面，开发者需要根据可用的法规和指南制定针对性开发策略，例如是否需要满足最高监管要求，亦或是可以在一些部分进行精简。对于FDA而言，其考量重点落在化学特性、药物/器械相互作用、可用性、产品处置、软件管理、标签等方面。

对于欧盟的开发者来说，在质量管理层面，基本与美国相同，开发者需要根据可用的法规和指南制定针对性开发策略。还要结合MDR中的规定，尽早将CE认证申请和获取公告机构意见纳入考量，开发者还需考虑公告机构反馈时长这一关键限制点。根据我们过往的经验，公告机构最多可能需要4-6月对一个问题给出反馈意见。

此外，开发者还应充分利用与监管机构之间开展的会议，以验证计划和策略的可行性，确保完全理解监管要求。申请人可以考虑在与EMA/国家级机构开展会议时，让公告机构代表一同参会，以进行充分交流。

开发者还应理解QMS与GMP方面的要求，美国与欧洲在药品和器械方面的法规要求参考如下表所示：

在美国，药械组合产品的主要组成部分决定了QMS和GMP方面的要求。当产品的包装中同时包含两种组分时，药物部分法规会主导制造商SOP的质量部份要求，但其器械部分中仍须满足21 CFR 第820节中的规格要求，并且必须确保主申请人或相关组合申请人符合要求。

注重与合作伙伴牢固且合规的合作关系

欧盟新的MDR明确定义了法定制造商以及器械分销商和进口商的角色和职责。对于包含药物和递送器械组件的一次性组合产品，上市许可持有人可能需要与新的合作伙伴（即公告机构）签订合同。药品和器械开发商之间必须保持紧密合作，以获取充分的技术数据，获得公告机构针对CE认证给出的指导意见，并确保产品生命周期过程中妥善管理数据交换，以及允许上市后活动和警戒数据交换。因此各利益相关方之间不仅仅只是合同关系，各方还需通力合作，确保药械组合产品从开发阶段到上市后阶段的整个生命周期中的任何阶段都能够顺利进展。

而在美国方面，明确定义角色和职责同样十分重要，申请人必须在申报文件中列明参与其产品开发的各合作伙伴所扮演的角色。上市授权持有人需要担任最终总负责的角色，其必须能够充分了解FDA对于质量和申报材料的要求，以便及时高效地回复FDA，而其合作伙伴需要接受FDA对其职权的审计和检查。

与合作伙伴共享信息对齐监管要求

对于开发者而言，其需要充分理解监管指南，把握好每一次与监管机构的沟通机会，确保所有利益相关方都必须充分理解这些内容，了解彼此之间的技术以及限制，以及产品每个组件的质量和监管框架。

开发者还需要将患者的意见纳入考量范围，始终注意用户对其产品和技术的反馈，这一点可以通过上市后问卷调查来实现，并确保各利益相关方也能够知悉相关信息，以便进行交叉培训。

无论是药物部分还是器械部分，任何程度的变更都不应被轻视。即便是再小的变化，如果被轻视，都可能会导致灾难性的后果。

结论

药物与器械组合产品的开发是一个复杂但充满机遇的领域。通过深入理解欧盟和美国的法规框架，积极应对挑战，并建立有效的全球协同开发策略，开发商可以成功地将创新产品推向市场，为全球患者带来福音。

在产品的开发过程中，药物和器械的开发者应保持紧密沟通，尽快确认药物递送装置的设计，避免影响其他产品部分的开发进程，同时需要保持和监管机构的互动，确保在每个开发阶段都能够充分理解并满足监管要求。此外，开发者需要根据市场反馈持续对产品进行优化升级，避免因出现产品不支持预期用途，从而对时间和成本产生巨大影响的情况。

在器械开发方面，尤其是MDR框架下的欧盟市场，开发者需要了解器械的方方面面，因为任何微小的变更都可能导致现有的产品生产线无法满足其需求。此外，开发者还因充分知晓上市后监管要求，严格把握质量管理，建立必要的管理体系。牢记质量问题需要所有人的关注，特别是在受监管的医疗产品环境中。

最后，在产品上市后，开发者应以用户和患者需求为本，了解护理人员和患者如何使用和体验产品，因为这可能与产品开发的初衷存在差异，并根据收集到的反馈信息和数据对产品的合规性、治疗手段、使用寿命等进行持续监控和迭代更新升级，确保其能够保持最佳状态。