专家答疑 | 如何应对欧盟临床试验申请相关的信息征询(RFI)带来的挑战

欧盟现行的最新版临床试验法规(CTR)已于2022年1月31日起生效，其更新的法规内容为欧盟临床试验申办方带来了各种全新挑战，其中就包括信息征询(Request for Information, RFI)流程。

在应对这一关键挑战之前，我们首先需要理解RFI的内容。RFI是欧盟成员国在评估其收到的临床试验申请(CTA)时，可向申办方请求在其发送的申请档案中补充额外信息这一过程。

在过往的项目经验中，VCLS的专家团队发现，对于根据新版法规提交的临床试验申请，其评估的协调过程中，申办方可能会收到多至数百个RFI请求，而且这些都必须在很短的时间内进行响应。

在本文中，VCLS的临床研究总监Gaëlle Preiss博士和高级药政专员Jannette Hernandez分享了VCLS的EU CTR工作组在应对RFI方面挑战的实践经验，针对申办方遇到的一些核心问题进行了解答，同时也分享了一些实用技巧，以期帮助申办方做好准备，确保这一过程能够顺利进行。

焦点问题

Q: 在评估产品的首次临床试验申请时，监管部门可能会就第一部分文件，即临床试验用药产品档案(IMPD)或研究者手册(IB)要求申办方进行额外的测试并提供数据。对于在临床试验中首次应用于人体试验的细胞和基因治疗产品而言尤为如此。对于这类请求，申办方一般需要在多少天内对RFI进行响应？是否能够推迟响应时间？

A: 对RFI进行响应的期限取决于其所在的阶段。如果申办方在验证阶段收到RFI，其响应时间最多为10天。如果是在评估阶段收到RFI，其响应时间最多为12天。然而在实际情况下，欧盟成员国可能会规定更短的答复期限，申办方依然需要相应遵守。然而这一情况也存在例外。在过往的项目经验中，我们为客户针对当局的额外数据提供要求提交了一份书面承诺，表示客户将在未来，在时间线允许的情况下进行所需的测试，并将相关数据提供给当局，而这也得到了当局的批复认可。这种情况就属于带条件批准。如果当局认为这一过程存在潜在风险，高于预期收益，则会拒绝这一申请。因此当局可以根据具体情况决定是否为申办方进行带条件批准。

Q: 如果申办方未及时对RFI做出响应，会有什么后果?

A: 如果申办方没有在截止日期内回复，其CTA将失效，此时必须重新提交。对于申办方而言，重新提交是个费时费力的过程，但如果申办方在重新提交时能够包括所有必要信息，那么审批流程用时可能会缩短，此前所付出的时间和精力也不会白白浪费。一些情况下，申办方可能不必等待整个审核期才能获得CTA的完全批准，而这也要视情况而定。一些国家可能会接受，而另一些国家则可能不会，但总体来说，目前的临床试验信息系统(CTIS)是不够灵活的，所以欧盟的成员国们都在尝试适应并优化流程，确保临床试验申请得到及时批准。

Q: 如何对RFI中当局可能提出的问题进行预期？

A: 我们过去的经验表明，申办方必须严格遵守RFI时间线。为了确保能够按时提供答复，我们建议申办方采取措施，尽可能限制其收到的问题数量，例如对潜在问题进行预期，或者对CTA中包含的数据进行差距分析，尽管这可能需要花费更多的时间。我们强烈建议申办方确保主要文件内容在已有标准的基础上符合CTR要求。申办方应在提交文件之前进行差距分析，包括试验方案，IMPD，IB，受试者知情同意书(ICF)，这能够对限制问题的数量提供很大帮助。对那些通过预测这些问题，并在首次CTA中包含所有材料以确保充分性的申办方而言，其收到的问题数量的确减少了。这意味着他们在响应RFI时所受到的压力也更小。

Q: 申办方是否可能会同时收到多批RFI，或同时收到有关第一部分和第二部分内容的RFI？

A: 存在这种可能。申办方可以会收到多批问题，也可能同时收到有关第一部分和第二部分的问题。我们建议申办方对回复进行管理，同时预估收到这些潜在问题的时间，确保团队能在时限内给出答复。

对于申办方而言，虽说同时答复第一部分和第二部分的问题是一个挑战，但从CTA整体上来看，可以为其带来优势，因为在收到关于第一部分的问题时，可能会导致临床试验方案被更新，从而进一步导致ICF需要被更新。如果申办方同时收到有关第一和第二部分的问题，就可以使用修改后的临床方案回复第一部分的RFI问题，并在第二部分问题的答复中包含更新后的ICF。此时，如果CTA获得批准，试验方案和ICF就能够保持一致。

如果申办方没有同时收到关于第一部分和第二部分的问题，就可能无法确保试验方案和ICF的一致性。

如果必须更新ICF，为了使其与更新后的试验方案保持一致，申办方需要等待关于第二部分的RFI问题，以便在新的第二部分材料中体现对这部分问题的答复内容。

如果申办方在收到关于第一部分的问题之前，就已经收到了关于第二部分的问题，则需要在CTA得到批准后进行额外的提交，做出实质性的修改，以确保其ICF与试验方案保持一致。