细胞和基因治疗产品FDA开发指南解读

随着细胞和基因治疗产品的开发技术发展和临床转化，FDA在2024年以及2025年初密集发布了多项指导原则，旨在帮助开发者更好地了解细胞和基因治疗产品（CGT）的现行监管环境，并为产品开发、药监合作，以及非临床和临床开发提供指导。

本文将结合FDA的指导原则，解读FDA在CGT类产品质量方面的关键要求，以及开发者应如何与FDA进行互动，以获得指导和建议。

产品开发要点

供体资格确认

对于源自人类细胞或组织提取的CGT产品而言，供体资格确认是最重要的环节之一。FDA针对自体和异体供体提供了不同的指导建议。无论对于哪种供体类型，建立健全的可追溯体系无疑是至关重要的。FDA在2025年初已陆续发布了五份指导文件，其中包括如何确定供体资格，并降低传染病传播风险的措施。详情请见FDA官网。

自体供体：其核心在于对供体身份的验证，以确保在产品的整个生产过程中使用正确的细胞。虽然在大多数情况下并不需要针对某些疾病进行资格筛查，但开发者必须留存相关文件记录，以确保可追溯性。
异体供体：需要进行严格的筛查和检测以确认资格，包括对传染病的评估以及供体健康情况的评估，以减少细胞或组织变异相关风险。开发者需详细记录相关流程，并确保其符合21 CFR 1271中的要求。

关键质量属性（CQAs）

在产品开发初期就确立CQAs，对建立可靠的生产流程而言非常重要，尤其在引入生产工艺变更时，CQAs会影响可比性分析。在诸多CQA中，尤其是早期开发阶段，确定产品的效力（potency）对开发者而言无疑是颇具挑战的。

分析方法

在开展人体首次试验（FIH）前，若开发者使用非药典分析方法，则需要证明其适用性。在FIH研究中，对于安全性评估的检测方法应经过充分验证，同时对于剂量确定的分析方法也应进行确认。对检测方法确认的方案描述，以及为准确度、精密度、灵敏度和特异性提供支持的数据都应被包含在IND申报文件中。对于不同于《美国药典》的其他药典方法，应提供其相关细节，以及其性能是否符合相应USP方法特性的说明。

工艺表征与验证

早期开发者可以通过使用具有商业化生产工艺代表性的等比例缩小工艺模型来进行表征。而工艺验证则应在商业化生产规模上进行，通过应用多个工艺性能确认（PPQ）批次来证明一致性。对于PPQ批次的数量而言，虽然常规实践中的最小数量一般为三批，但准确的批次数量并未被规定，开发者应根据风险评估的实际情况来确定，以证明产品质量在连续生产环境下能够保持稳定性。

生产工艺变更

开发者应评估可比性数据，以确定工艺变更对产品质量或安全性无不利影响。FDA鼓励开发者在进行相关研究前，与FDA讨论工艺变更和可比性研究方案。

稳定性

对于产品的所有开发阶段，稳定性数据都是至关重要的。对于早期阶段的临床试验，开发者可以从在与临床样品相同存储条件下进行保存的非临床批、工程批或类似产品批次中获得稳定性数据，通过渐进方式建立质量标准。

BLA递交准备

随着临床试验阶段的推进，对于化学、生产和控制（CMC）方面的开发要求也在不断变化。在进行BLA递交前，开发者必须验证包括生产过程以及所有与产品质量相关的分析方法，其提供的数据应能对产品的安全性、纯度、效力和稳定性给予充分支持。

开发者如何与FDA进行互动

在产品的整个开发过程中，开发者与FDA之间进行有效沟通，能够显著提升开发效率。关键内容包括：

尽早合作：开发者应在产品开发早期与FDA开展INTERACT和pre-IND会议，解决早期开发中的问题和障碍，为后期开发阶段免除不必要的麻烦。
加速路径申请：如果药物产品符合快速通道认定、突破性疗法认定或再生医学先进疗法认定 (RMAT) 的资格，并符合特定标准，则可以申请进行滚动审查 (Rolling review)。滚动审查应作为pre-BLA会议信息包的一部分向FDA递交。如果FDA同意，则从首次提交BLA内容到最终完成BLA流程，其耗时最多不超过12个月。

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