数字医疗系列 | 医疗器械软件：FDA的监管模式与框架

FDA于2018年首次批准了基于人工智能的临床决策软件Viz LVO。该系统会对疑似大血管栓塞性中风的CT血管图像进行分析，如果结果呈阳性，该软件会通过手机提醒医疗专家。

然而这并非美国首次对应用于医疗的软件进行监管。2009年，《卫生信息技术经济和临床健康法》(HITECH) 获得通过，并成为首部主要侧重于将信息技术用于患者病历的电子文档，并监测任何违反受保护的健康信息的信息技术行为的法规。在这之后，美国在2016年又通过了《21世纪治愈法案》，旨在“为发现、开发和提供带有先进技术的治疗方法提供助力”。这也是FDA首次在法律条文中将软件定义为医疗器械。

FDA对作为医疗器械的软件的定义

对于医疗器械软件(SaMD)，FDA沿用了国际医疗器械监管机构论坛(IMDRF)的定义: 应用于医疗目的的软件，仅进行任务执行。而不作为医疗器械硬件的一部分。

在FDA监管环境下，SaMD同样遵循一般医疗器械分类：I类，II类或III类。这种方法主要是基于风险等级进行分类，与合理保证其安全性和有效性所需的控制水平有关。

I类器械导致用户患病或受伤的风险和可能性最低，并受FDA常规管控。如果一个器械产品受到上市前批准程序豁免，那么这就很可能是I类设备，这会在FDA分类法规中进行说明。
II类器械存在中等风险，这意味着开发者必须提供进一步的数据以确保其安全性和有效性，因此会被应用于FDA的常规管控和特殊管控。对于此类产品的监管准则主要基于已被FDA批准的同类产品，并需要通过FDA 510(k)。然而，当缺乏可供参考的同类产品时，此类产品可被免除上市前批准，或使用最新的De Novo路径。
III类器械具有最高的风险等级，因为它们旨在为生命的延续提供支持。此类产品都要经过常规控制、特殊管控和深度上市前批准(PMA)。PMA旨在研究器械特定的安全性和有效性，其源数据主要来自临床试验。

某些低风险软件可能符合器械定义，然而因为它们构成的风险较低，FDA对此类产品往往会行使自由监管裁量权，这意味着此类产品目前暂时不会被以FD&C法案中的条例进行要求。这种情况可能会迅速发生改变，因此FDA强烈建议此类产品的开发者遵循此类设备在医疗器械分类中的要求。

软件产品的档案要求

FDA已向开发者提供了关于提交上市前器械软件功能所需文件的指导，强调了在上市前申报中对SaMD产品安全性和有效性所需信息的要求。该指南设立了三个“关注级别”(轻微、中度、重度)，它们对风险等级以及软件潜在造成危害的可能性进行了评估。根据不同的关注级别，开发者必须提交不同的材料。

然而在2021年11月，FDA发布了全新指南草案《医疗器械软件功能上市前提交内容 (Content of Premarket Submissions for Device Software Functions)》，旨在取代上述内容(尚未最终确定)，并把关注级别及对应的材料需求类别减少到两个：

常规文件：任何产品均需提供，包括下列补充文件中不涉及的软件功能。

补充文件：当符合如下任意一条时，任何包括器械软件功能的产品：

该设备是一个药械组合产品的重要组成部分。
该设备用于检测献血过程中是否存在输血传播感染/用于确定供体和受体的相容性/或是血液建立计算机软件。
设备被分类为III类。
设备软件功能存在故障或潜在缺陷，可能对患者、设备用户或使用环境中的其他人造成死亡或严重伤害。在实施风险控制措施之前，应对这些风险进行评估。开发者应该在器械预期用途的背景下评估这些风险对设备安全性、治疗和/或诊断的直接和间接影响，以及其他相关内容的考虑。

这一全新的类别划分，大多与先前的中度和主要关注级别的重点保持一致，并对这些级别不考虑风险控制措施的信息做了强化。这点与FDA认可的软件开发生命周期共识国际标准(IEC 62304)中提到的开发者在确定软件安全分类(A、B、C，其中C为危害风险最高)时，可以考虑外部风险控制的内容相矛盾。

相比较而言，IEC 62304侧重于基于软件分类创建的档案，而FDA指南则针对需要提交给FDA的内容。但是，这并不意味着开发者不需要编写和维护其他部分的档案。

FDA针对SaMD所设立的批准路径

根据上述设备分类和其相关同等设备，SaMD产品必须满足某些FDA上市前批准要求，如510(k)， PMA(上市前批准)或De Novo路径。

510(k) 专用于未获得“豁免”的I类器械，或可在510(k)或De Novo途径下在美国进行销售的同等II类器械。
De Novo 路径是最新的上市批准途径，是FDA通过1997年现代化法案而创建的。它适用于被独立监管的器械类型，或进行常规和特殊监管，为还没有合法上市的同等设备提供合理的安全性和有效性保证。没有相关同等设备的II类器械开发者必须向FDA展示产品被归类于II类的证据，以便在De Novo路径下提交。注意，通过De Novo被分类为I类或II类的器械可以用作未来510(k)申报的参考。
上市前批准(PMA)路径是最严格的审批程序，需要的不仅仅是常规和特殊监管，因为其被认为不足以确定该设备的安全性和有效性。这意味着应该使用一种独特的方法来证明这一点，包括应用通过临床试验获得的临床数据。

考虑到SaMD产品的开发者往往难以选择最佳监管路径，我们建议开发者在产品开发的生命周期初期就与FDA进行对话，已获得药政层面的优势。这可以通过与FDA举行申报前会议来实现，以降低复杂SaMD产品在美国上市的风险。此类会议有助于在进行申报之前寻求FDA的认可，无论是同类产品的适用性，还是在FDA对提供的适用性能数据的期望等方面。

此外，在2022年，FDA还启动了医疗用软件应用程序的软件预认证试验计划（Software Pre-certification Pilot Program）。这是上市前提交流程的潜在替代品，旨在加快软件设备的上市审批流程，同时确保对此类产品进行适当的监管。这一过程首次将重点放在产品的质量和开发者组织的卓越性，以及其在监控产品性能的承诺上。

FDA还发布了“软件预认证(Pre-Cert)实验计划：量身定制的产品全生命周期方法和主要发现”报告，记载了以下主要成果：

FDA发现，快速发展的技术可以从新的监管条例中受益，而这需要立法方面的改革。
鉴于试点期间面临的挑战，FDA已经确定，拟议的方法要在当前的法律和监管背景实施是不现实的。
该试点项目强调，利用结构化客观数据的基于系统的方法，可以支持监管系统的学习和升级，从而受益于数据驱动的观点，提供高效和统一的监管决策。

从那时起，FDA已逐步发布全新和更新版针对特定类别的SaMD产品制订的监管指导文件，包括:

2022年6月发布的 Technical Performance Assessment of Quantitative Imaging in Radiological Device Premarket Submissions
2022年9月发布的Clinical decision support (CDS) software
2022年9月发布的 Medical Device Data Systems, Medical Image Storage Devices, and Medical Image Communications Devices

FDA制订的人工智能相关法规

FDA将人工智能定义为模仿人类或智能行为的数字健康技术，包括机器学习、神经网络和自然语言处理。然而该机构尚未为医疗领域的人工智能软件或设备制定具体的监管指南。以2018年的Viz LVO为例，该软件通过De Novo路径获得了监管部门的批准，并作为未来技术的参考性同等产品，为未来基于人工智能的技术铺平了道路。事实上，仅6个月后，它就帮助另一个基于人工智能深度学习的平台Aidoc获得了上市批准，此后许多其他技术也据此获得了批准。

2021年，FDA的医疗器械和放射健康中心(CDRH)发布了“人工智能和机器学习(AI/ML)软件作为医疗器械行动计划（Artificial Intelligence and Machine Learning (AI/ML) Software as a Medical Device Action Plan）”。意识到传统的医疗器械法规不适用于人工智能技术，因为其特殊的适应性，并会经过学习对其自身进行修改，FDA已将这些修改列为关键的，可能会影响产品安全性和有效性的重点，进行额外的上市前审查。

该监管框架需要对产品进行预期，以确定产品在以下方面的透明度:

潜在的修改，称为“SaMD预规范”。
用于以可控方式实施修改以管理患者风险的方法，称为“算法更改协议”。

这项措施将使FDA能够更好地监管基于人工智能的软件的逐步发展，并随着时间的推移评估其安全性和有效性。

2023年1月，FDA还认可了“AAMI CR34971:2022, ISO 14971在人工智能和机器学习中的应用指南”，并将其作为新的指导文件，“适用于满足联邦食品、药品和化妆品法中针对医疗器械的要求”。这是FDA认可的首个以AI/ML为重点的标准。它构成了技术信息报告(TIR34971)的基础，未来美国医疗仪器促进协会 (AAMI)极有可能将其作为国际文件提出。

最后，在2023年4月，关于针对人工智能/机器学习(AI/ML)设备软件功能的预订变更控制计划的上市前递交建议的指南草案（Marketing Submission Recommendations for a Predetermined Change Control Plan for Artificial Intelligence/Machine Learning (AI/ML)-Enabled Device Software Functions）被发布，其目的是为了进一步制定针对支持人工智能/机器学习(AI/ML)的设备的监管框架，以提高产品的有效性和患者安全性。本指南包括了如下内容: