生物制剂

从概念验证到获批上市，为生物制剂产品开发提供助力

VCLS在药政策略制定、临床开发、CMC和市场准入方面为生物制剂开发者提供端到端的定制解决方案，专家团队能够在每个开发阶段提供专业指导。

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生物制品的IND/BLA/MAA申报项目

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近三年的单克隆抗体和双特异性（MABs）项目

为生物制剂研发提供咨询服务

我们为生物制剂研发提供咨询服务，包括药政策略、临床开发和CMC支持，确保客户的生物制剂产品在上市申请和商业化进程中得到优化。VCLS会根据每个客户产品的不同特性特定与需求量身定制解决方案。

以客户为中心，定制解决方案

VCLS充分了解生物制剂相关药政策略，以及临床开发的复杂性。专家团队能够与客户进行紧密合作，设计定制化解决方案，确保客户的生物制剂产品从开发到送达患者的每个阶段都能够顺利推进。

常见问题与解答

生物学靶点如何参与疾病过程？如何进行验证？

验证一种新药的生物学靶点，需要一个严格的多步骤过程，以确保靶点在疾病过程中具有相关性和重要作用。以下是一家生物制剂公司通常进行生物学靶点验证的概述：

文献综述与数据挖掘
如已进行过研究：需对已有的科学文献进行全面审核，以收集有关靶点及其在疾病中的具体作用信息。
生物信息学：使用生物信息学工具分析基因组、蛋白质组学和其他生物学数据，以确定潜在靶点并了解其生物学路径。
遗传学证据
遗传关联研究：研究并确认靶点的遗传变异情况是否与疾病相关。
基因敲低/敲除研究：在细胞系或动物模型中使用基因敲低或敲除技术（例如CRISPR或RNA干扰）来研究抑制或消除目标功能的影响。
转基因模型：建立过表达或缺乏靶点的转基因动物模型，研究其在疾病发生和进展中的作用。
表达分析
组织和细胞分析：使用逆转录PCR、蛋白质印迹(Western blotting)和免疫组织化学等技术分析病变组织和健康细胞中靶点的表达水平。
单细胞RNA测序：使用单细胞RNA测序来鉴定在疾病背景下表达靶点的细胞类型和状态。
功能研究
细胞实验：进行体外实验，研究靶点在与疾病过程相关的细胞中功能性作用。
生化实验：进行生化实验，以了解靶点在信号通路和分子相互作用中的作用。
动物模型
疾病模型：使用模拟人类疾病的动物模型来测试对靶点的调节是否会影响疾病症状和进展。
药理抑制：在动物模型中使用小分子或生物制剂（如抗体）来抑制靶点，并评估治疗效果。
临床相关性
生物标志物研究：确定并验证与靶点相关的生物标志物，这些生物标志物可在患者中进行衡量，将其与疾病状态和治疗结果建立关联。
患者样本：分析患者样本（如血液、组织活检）以确认靶点与人类疾病相关。

在美国和欧洲进行生物制剂开发有哪些差异？

美国和欧洲的生物制剂开发过程类似，但由于两地不同的监管框架、申报程序和监管实践，其产品开发过程也存在一定的差异。以下是一些主要差异：

监管当局
美国：食品和药物管理局（FDA），负责监督生物制剂的开发和批准。
欧洲：欧洲药品管理局（EMA），负责进行集中审批程序，但各成员国也有其国际级监管机构。
申请流程
美国：
研究性新药（IND）：需要在临床试验开展前进行申请。
生物制剂许可申请（BLA）：上市许可所需。
欧洲：
临床试验申请（CTA）：临床试验开始前，申办方需要通过国家级监管机构申报获批。
上市授权申请（MAA）：上市许可所需，通常需要通过EMA的集中审批程序。
审批路径
美国：BLA程序，包括向FDA递交申请，FDA核准申请，并可能需要与咨询委员会开展会议。
欧洲：集中MAA流程，包括向EMA递交申请，EMA通过人用药品委员会（CHMP）提供建议。最终审批决定由欧盟委员会做出，决定是否允许该药在所有欧盟成员国上市。
临床试验要求
美国：IND申请中必须包含充分的临床前数据、生产信息和详细的临床试验方案。
欧洲：研究型医药产品档案 (IMPD) 是CTA的一部分，具有类似的要求，但可能有针对欧盟临床试验法规的额外考量。
良好生产规范（GMP）标准
美国：FDA执行特定于生物制剂的GMP法规，概述在21 CFR第210和211部分，以及第600部分对生物制剂的附加要求。
欧洲：EMA遵循欧盟GMP指南，该指南在各成员国之间是统一的，但在细节上，各成员国间可能存在差异。
上市后监测
美国：
药物警戒：通过FDA不良事件报告系统（FAERS）和强制性上市后研究进行管理。
风险评估和缓解策略（REMS）：对于某些产品有要求，以确保其治疗收益大于风险。
欧洲：
药物警戒：通过EMA的EudraVigilance警戒系统进行管理，且定期安全更新报告 (PSUR) 是一个强制性要求。
风险管理计划（RMPs）：对于所有新的生物制剂，都需要概述如何识别、评估和最小化风险。
审评时间表
美国：处方药使用者收费法案（PDUFA）中规定了FDA审评的具体时间表（例如，标准审评为10个月，优先审评为6个月）。
欧洲：EMA也有类似的时间表，标准审评流程最多需要210天，不包括监管部门要求申办方提供额外信息所耗费的时间。
科学建议和监管指导
美国：FDA提供pre-IND会议和其他咨询会议，为申办方的产品开发提供指导。
欧洲：EMA提供科学建议程序，申办方可以在产品开发的任何阶段进行申请。
市场独占和知识产权
美国：生物制剂被授予自FDA批准之日起12年的市场独占权。
欧洲：从EMA批准之日起，生物制剂被授予10年的市场独占权。如果产品在前8年内被确认存在额外的适应症，则其市场独占权可被延长至11年。

双特异性抗体药物的开发有哪些关键考量因素？

由于其复杂的结构和双靶向能力，双特异性抗体（bsAbs）类产品的开发面临着独特的挑战。
以下是双特异性抗体药物开发的关键考量因素：

靶点选择
生物学原理：开发者应选择与疾病具有很强生物学相关性的靶点。这些靶点在疾病机制中应具有协同或互补作用。
靶点组合：确保选定的靶点在相关疾病环境中能够协同表达，并且双重靶向能够相比单特异性抗体提供更强的治疗优势。
设计与构成
格式选择：根据预期的作用机制、稳定性和可生产性选择合适的bsAb构型（例如串联scFv、类igg、双特异性抗体）。
连接体设计：优化连接体的灵活性和稳定性，并尽可能减少免疫原性。
分子量和大小：充分考虑bsAb的尺寸，以确保最佳的组织渗透和药代动力学表现。
生产
表达系统：选择一种表达系统（如CHO细胞，大肠杆菌），以产生高产量的，拥有正确蛋白质折叠和功能的bsAb。
纯化：申办方应开发可靠的纯化工艺，将正确构成的bsAb与错误构成或不完整的部分分离。
GMP合规性：确保所有生产过程符合良好生产规范（GMP），以满足监管要求。
临床前评估
体外研究：在基于细胞的分析实验中评估bsAb的结合强度、特异性和功能活性。
体内模型：使用相关动物模型评估药代动力学、生物分布、疗效和安全性。
毒理学研究：进行详细的毒理学研究，以确定潜在的不良反应，并确定临床试验的安全起始剂量。
药代动力学和药效学(PK/PD)
PK分析：表征bsAb的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。
PD评估：评估bsAb在靶点参与、通路调节和生物标志物方面的生物学效应。
免疫原性
风险评估：评估潜在的免疫原性，特别是对于新的构型或非人类序列。
缓解策略：实施最小化免疫原性策略，如抗体序列的人源化，并谨慎选择免疫原性较低的构型。
临床开发
临床试验设计：设计临床试验以评估安全性、有效性和最佳剂量。申办方需要充分考虑试验终点和患者选择的双重靶向性的复杂性。
生物标志物开发：识别和验证用于患者分层、反应预测和监测的生物标志物。
药政策略：VCLS建议申办方尽早与监管机构进行沟通，讨论产品的开发计划，并解决bsAb的任何相关药政层面问题。