加快细胞和基因治疗产品的开发和上市——欧美申报加速路径对比

欧美监管定义及要求差异

对细胞和基因治疗类产品，美国和欧盟在监管定义方面有所不同。在美国，根据FDA 2019年2月发布的《适用于严重疾病的再生医学疗法的加速程序》指南，再生医学先进疗法（RMAT，Regenerative medicine advanced therapy）包括细胞疗法、基因治疗、、人体细胞和组织产品，以及使用此类疗法的组合产品。这其中《公共卫生服务法案》第 361 节和 21 CFR 1271 部分中列出单独监管的产品以及未经基因改造的微生物（例如，病毒、细菌、真菌）都不包括在再生医学疗法范畴。

RMAT由美国 FDA 的生物制品评估和研究中心 (CBER, Center for Biologics Evaluation and Research) 组织和先进疗法办公室 (OTAT，Office of Tissue and Advanced Therapies ) 监管。RMAT认定申请必须与新药申请(IND)同时提出，或者作为对现有新药申请IND的补充。

在欧盟，细胞和基因治疗产品属于先进疗法 (ATMP，Advanced Therapy Medicinal Products ) 类别。 ATMP包括基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品、组织工程药物产品和它们的组合产品，由先进治疗委员会 (CAT, Committee for Advanced Therapies )监管，实施分类和认证程序，且必须通过EMA的集中程序才能上市。在加速路径方面，ATMP 与任何其他医药产品一样可以申请优先药品计划(PRIME)，但需要符合其资格认定标准。

FDA的RMAT与EMA的PRIME认定，主要区别在于以下几方面：

1. 对产品的要求不同

RMAT仅限于拟用于治疗、改变、逆转或治愈严重疾病的细胞和基因治疗药物；而PRIME不限于ATMP，尽管细胞和基因疗法是PRIME计划中占比较高的产品类型。

2.对适应症的要求不同

RMAT要求申请产品必须针对严重或危及生命的疾病，而PRIME仅要求产品针对未被满足的医疗需求。此外，对于针对严重疾病的细胞和基因治疗产品，FDA 的加快审评路径中，除了RMAT的认定，还包括快速通道（FTD, Fast track designation）和突破性疗法（BTD， Breakthrough therapy designation）认定。

3. 申请认定的产品开发阶段不同

FDA 期望在RMAT认定申请中看到初步临床数据，而申请PRIME的产品可能在更早的阶段获得资格认定。

4.审查程序不同

获得RMAT认定的产品可以向FDA进行滚动提交，但是在欧盟的上市申请集中程序中没有这样的路径。获得RMAT认定的细胞和基因治疗产品，如果针对严重疾病表现出安全性和有效性方面的显著提升，还可以在上市申请阶段再申请FDA优先审评Priority Review (PRD)，总审评时间可从10个月减少到6个月。纳入欧盟PRIME计划的CGT产品也可以享有类似的加速审评程序，即AAP Accelerated Assessment Procedure，其审批时间可以被缩短为150天（标准审评一般需要210天），但需要在上市申请递交前与EMA确认。

FDA和EMA加速路径对比

值得注意的是，在FDA的加速路径中，BTD的认定证据要求高于FTD或RMAT。为了符合BTD认定的资格，有必要证明该药物“与现有疗法相比，初步证据显示出实质性的改进。”而此初步临床证据来自临床I期或II期试验。相比之下，对于RMAT认定，只需要提供“初步临床证据，表明该药物有可能解决目标疾病或病症未被满足的医疗需求”。

FDA的INTERACT程序

除了申报阶段的加速路径，在美国细胞和基因治疗产品还可以利用FDA的生物制品审评与研究中心（CBER）制定的INTERACT（Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER Products）程序。INTERACT不属于加速审评范畴，但是一种获取FDA指导性意见的重要途径，使得申办方能够在创新研究产品的早期开发阶段，比如Pre-IND 会议前，进行非约束性咨询，它取代了以前的Pre-pre-IND会议。

INTERACT可使开发者获得额外与FDA沟通的机会，以及在重要的早期开发活动之前获得FDA的指导意见，包括CMC，非临床以及临床研究。INTERACT也适用于协助在创新产品开发中由于其使用复杂生产技术、创新设备或者前沿的检测技术所带来新的安全性风险评估。

想要开展INTERACT会议，开发者应向FDA提交一份包含产品信息、拟定适应症、产品开发说明，以及拟讨论问题清单等的会议申请。FDA会在收到申请后的21个自然日内给予反馈，并在90个自然日内安排会议，会议时间一般为1小时。因此，建议申办方在准备拟讨论问题清单时，注意对那些关键或棘手问题的重点强调，然后在INTERACT会议正式召开时，将这些问题列为优先讨论事项，以便留有充足的时间获得FDA的相关反馈。我们也简单总结了适合在INTERACT会议中讨论的问题。