先进治疗产品（ATMP）在欧洲的商业化之路

医疗产品的市场准入旨在使该健康技术不仅可供每个患者使用而且价格合理，并使将该技术投放市场的公司获得利润。事实上，在某个市场区域如果该治疗技术无利可图，它将在市场上不会投放很长时间，患者的对该治疗技术可及性也无从谈起。

不幸的是，对于先进治疗产品（ATMP）来说，这种情况已经并不罕见。如蓝鸟生物的两款基因疗法产品Skysona与Zynteglo，此前均在欧洲市场获得了上市许可，但商业化并不理想。由于跟医保支付方谈判无法达成一致等一些因素，蓝鸟生物决定终止在欧洲市场的商业化行为。

先进治疗产品为患者带来了治愈疾病的希望，也为公共预算的制定部门带来了很多负担。由于先进治疗产品的特性，其开发，生产和给药后的随访成本都很高。其在上市许可中的递交的快速开发计划和相对有限的临床证据可能会使卫生技术评估（HTA）机构的对先进治疗产品的价值评估结果具有挑战性。

在讨论有关先进治疗产品的遇到的上述挑战时，通常最先提及它的产品开发计划，其设计不仅要符合监管机构的要求，也需要满足卫生技术评估机构的期望。这是因为有证据表明，与监管机构相比，卫生技术评估相关机构有着不同的关注点。

因此我们建议申办方充分了解哪些机构将评估他们的技术，掌握审查过程所需的时间，了解其对于产品所需证据的要求，以及识别关键的不确定因素，精准把控在真实世界中监测药物价值的法规要求。卫生技术评估机构会从多个角度提供科学性建议，申办方可以利用这一点来降低投资决策可能包含的风险。最后，建议申办方通过在各个阶段与患者和专业医疗人员合作，为医疗技术早日投放市场做好准备。

所以在欧洲地区想要成功完成先进产品的商业化，有两个因素不可忽视，即患者的临床需求与拟商业化地区卫生技术评估机构的关注点。

患者的临床需求

在所有产品开发阶段与患者合作对产品的成功至关重要。如在早期与患者的合作中，严谨的访谈技术已被证明可以帮助公司了解对患者来说最重要的是什么，为临床试验的设计提供依据，从而使健康技术的效果不仅仅是 “有临床意义”，更是 “从患者的视角看对患者本身有临床意义”。

患者报告结局（PROs）是卫生技术评估机构所关注的重点。它们在医疗技术评估机构对产品不够了解或类似产品有失败的先例时尤为重要。为了给医疗技术评估机构提供一个评估基准，申办方必须在流程的早期确定并对未满足的医疗需求提出声明。这样一来的能够让其对产品有一个更清晰的认识。与之相关的患者自我报告对于证明新技术为患者提供了实质性的益处而言至关重要。在没有患者自我报告的情况下，申办方必须自主开发和验证适用的工具。此外，在卫生技术评估机构评估期间，大多数欧洲卫生技术评估机构都会要求提供患者的证明，尽管不同机构之间对于提交的方式和时间点存在差异。

有时，即便是申办方拥有充分的证明材料，相关地区预算制定部门也无法满足高额的医疗技术开发资金需求。患者群体对媒体宣传活动的参与可能是最终资助决定的关键决定因素。

卫生技术评估机构的关注点

对于大多数欧洲国家和医疗技术而言，定价和报销 (P&R) 结果往往取决于卫生技术评估机构发布的指导意见。这些机构会评估申办方提交的申请材料的质量和完整性，量化新技术与现有技术相比的价值，并对于是否进行资助给出指导意见，而这些意见对商业化的定价和报销的结果会产生巨大影响，因为它们会对技术的治疗前景、相比现有技术的优势，以及能够获益的人群做出定义。

确定进行卫生技术评审的监管机构并预测评审所需的时间是另一个重中之重。接下来我们将介绍在欧洲一些较大的经济体如英国、德国和法国，卫生技术评估分别由哪一些机构负责，制造商可能获得的评估结果，并分享蓝鸟生物的Zynteglo基因疗法作为先进治疗产品在这些国家的商业化尝试。

德国：上市后需要接受药品收益评估

德国上市药品的效益评估是基于《德国社会法典》第5册中章节35a的要求。德国议会于2010年11月11日通过了医药产品市场改革法案（AMNOG ）德国议会全面修订新批准上市药品的定价及其由法定健康保险机构报销的规定。要求所有进入德国市场的新批准上市药品都要接受效益评估。药品的上市许可持有人(MAH) 必须在产品首次入市流通的当天向联邦联合委员会 (Gemeinsame Bundesausschuss, G-BA) 提交效益评估档案，然后GBA将委托德国医疗质量和效率研究所（Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen，IQWIG）对档案进行为期三个月的评审，其优先考虑与患者相关的终点如死亡率，发病率，生活质量等。初步的效益评价结果将向社会公开，其它制药公司、医药协会组织与专家均可以提出书面意见。随后的三个月联邦联合委员会根据其效益评估结果和社会的书面反馈听证结果做出决定，所以其获得最终的效益评估决定一般需要六个月。效益评估的结果按照其程度来说可以分为未证实的额外效益，无法量化的额外收益（法律对已获批的罕见病药物收益要求达到的最低限度），较少的额外收益，可观的额外收益，显著的额外收益这几个级别。对于先进治疗产品来说，除组织工程产品（TEP）之外，公平竞争法案（Fairer Kassenwettbewerb‑Gesetz）提出所有先进治疗产品都必须符合医药产品市场改革法案（AMNOG）效益评估方案中提出的要求。

预计年销售额少于 5,000万欧元的罕见病药物获得上市许可，其被自动视为具有额外效益。可直接进行医保报销价格的谈判。如该药物年销售额超过5,000万欧元，则该药物不再享受上述权力，且上市许可持有人必须在三个月内向联邦联合委员会提交完整的药品评估效益档案。

早期效益评估的结果将作为医保报销价格的谈判的依据。前文中所提及的蓝鸟生物基因疗法Zynteglo作为年销售额少于 5,000万欧元的罕见病药物，德国医疗质量和效率研究所在评价报告中给予无法量化的额外收益评价。联邦联合委员会基于此评价在其评估报告中延续使用了这一评估结果。

但是以此为依据，蓝鸟生物并没有与德国国家法定健康保险基金协会（GKV-SV）就医保报销价格达成一致。其在德国拟售价157.5万欧元，但与标准治疗中患者每年的输血成本相比，其定价被认为是不合理的，并没有成功的在德国完成商业化。

英国：确保作为NICE的优先审评对象

从理论上而言，所有新药在其获得批准的适应症范围内均会由英国国民健康服务体系（NHS）自动进行支付。然而，在实际情况下，售价昂贵的药物如先进治疗药物，如果不获得英国国民健康服务体系批准，可能永远无法为患者所使用。在英国，通常由国家卫生与临床优化研究所（NICE）或英国国民健康服务体系根据以下三种评审程序之一在三个月中公布对该药物的评估意见，将性价比低的药品放入负目录，不给予报销。

国家卫生与临床优化研究所的高度专业化技术 (Highly Specialized Technology, HST) 评审。该审评程序仅限于针对极罕见疾病的针对治疗药物（患病率低于1/50000人）。

国家卫生与临床优化研究所（单项或多项）技术审评适用于适应症患者人数较多（如 Holoclar®、 Kymriah®、 Alofisel®等）或未被优先纳入 HST 流程的医疗技术。

英国国家医疗服务系统的专门审评委托，并非所有医疗技术都会由国家卫生与临床优化研究所审评。由于审评资源有限，国家卫生与临床优化研究所和英国卫生部 (DoH) 会根据的国立健康研究创新观察所（National institute for health research innovation observatory，NIHRIO）的意见对申办方申请进行优先级排序。国家卫生与临床优化研究所通常选择将新药纳入最终的审评范围，原因是新药有着昂贵的定价和不太全面的研究数据，这通常是大多数ATMP产品都存在的两个问题，为了最大限度地提高被国家卫生与临床优化研究所审评的机会，我们鼓励开发再生疗法的公司在开发计划的早期就通知国立健康研究创新观察所。

即使在没有正式的国家卫生与临床优化研究所评审的情况下，英国国民健康服务体系同样可以在国家层面为专业服务的试运行做出资助决定，即在少数专科医院向罕见病患者提供医疗服务。然而，该程序存在评审时间难以预估、评审办法和纳入医保标准不明确等问题。此外，决策者经常会受制于紧张的预算。目前，似乎没有任何先进疗法在提供该委托医疗服务时受到资助。

将目光放回到蓝鸟生物的基因疗法Zynteglo。在英国，NICE于2021年3月在其网站上发布的一项关于Zynteglo的治疗建议中提到，不推荐其用于治疗12岁及以上无β0/β0基因型、无异体干细胞移植供体的输血依赖型地中海贫血治疗（TDT），已经接受Zynteglo治疗的患者则无需停止治疗。

在最后的效益评估中，国家卫生与临床优化研究所的标准为增量成本-效果比（Incremental Cost Effective Ratio，ICER），其中效果通常采用质量调整寿命年（Quality-adjusted life years ,QALY）的概念，专家委员会认为Zynteglo不符合其临终关怀药物（end-of-life）标准，但属于先进治疗产品，所以每一个质量调整寿命年的增量成本-效果比接近30000欧元是比较合适的。但是Zynteglo的每一个质量调整寿命年的增量成本-效果比远远高于该数字，并且长期临床疗效的高度不确定性，考虑到英国国民健康服务体系的资源利用合理性，国家卫生与临床优化研究所拒绝了推荐Zynteglo作为治疗方案。

法国：透明委员会对上市产品进行评估

隶属法国国家卫生研究院(Haute Autorité de Santé, HAS) 的透明委员会 (TC) 是其下属负责卫生技术评估机构，负责对法国卫生系统申请费用支付的所有医药产品进行评审。同样的卫生技术评估过程也适用于医院和零售药店使用的药品。

透明委员会首先评估产品所声明的每个适应症的临床疗效（Service Médical Rendu, SMR），该评估基于产品的治疗效果、其在治疗方案中的位置、疾病的严重程度、药物种类（预防&治疗药物），以及对公共卫生的影响程度。如果该产品的临床疗效评估（SMR）结果是临床疗效不足，则该产品被视为不符合医保报销条件。如果产品的临床疗效评估结果是临床效果较弱、中等临床疗效或者重大临床疗效，将能够获得医保报销，并就其医保报销价格进行谈判。临床疗效评估与医保报销比例的关系见下表：

对于获得报销资格的创新药物，透明委员会对其临床相对疗效改善（Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR）进行评估，分为显著改善（ASMR I）, 重大改善(ASMR II），中等改善(ASMR III），较小改善 (ASMR IV）和没有改善(ASMR V）。在法国，上市许可持有人递交卫生技术评估档案的日期将不会被公开。

通常先进治疗产品的上市许可持有人可以选择以下三种审评程序之一：

常规的卫生技术评估程序，在产品获得上市许可后递交卫生技术评估（该程序适用于任何医药产品）。
基于EMA下属人用药品委员会（Committee responsible for human medicines, CHMP）良好评价的卫生技术评估快速审评程序（该程序适用于任何医药产品）。
卫生技术评估快速审评程序，先于上市许可申请（MAA）提交（该程序仅使用于被认为是创新药物的治疗产品）。

对于在德、英两国的市场准入折戟的蓝鸟生物基因疗法Zynteglo，在法国被HAS评价为中等改善（ASMR III），这意味着可以进行高比例的报销，直到因上市许可撤回而停止。