截至目前，欧盟委员会已批准了15个先进治疗产品，我们对这些产品在德国、英国和法国的卫生技术评估结果以及评估用时进行了汇总（如下表和图），绿色和灰色用以区分积极和消极的卫生技术评估结果。
表1. 先进治疗产品在德国、英国、法国的卫生技术评估结果汇总表
图1. 先进治疗产品在德国、英国、法国的卫生技术评估用时
从上述信息可以发现，除了Zynteglo®以外， 还有一些先进治疗产品没有获得积极的卫生评估结果，导致患者无法获得报销，因而从欧洲市场撤市。并且对于不同先进治疗产品，在上市批准后卫生技术评估所用时间也有较大差异。而卫生技术评估的结果以及所用时间，是评价其商业化是否成功的两个重要维度。基于我们的经验，建议先进治疗产品的上市许可持有人（MAH）规划市场准入策略时应重点关注以下几个方面。
了解评估机构的期望并相应调整产品开发计划
卫生技术评估通常由两部分组成，技术审评和价格评估。
技术审评是指对申办方所递交产品档案材料的完整性，以及所递交数据的可靠性的审评。如果申办方所提交档案不完整，或提交的研究方法的科学性不够充分，卫生技术评估程序可能会在开始审评后被中止。
而价格评估考虑的是疾病治疗和特定医疗系统背景下的预算情况，其关注点可能是临床治疗有效性的比较，支出成本与药效对比数据，或是仅仅考虑支出成本。如果产品研究证据和提交的审评资料不符合上述原则和要求，就有被卫生技术评估机构拒绝的风险，导致降低报销的标准，甚至被拒绝纳入报销。
按照审评要求规划关键性临床研究
临床研究的准备和后续完善花费非常昂贵，基于我们的经验，通常需要数百万欧元。因此，确保先进治疗产品临床研究计划符合卫生评估机构的要求可以说是重中之重，通常卫生技术评估机构在这部分的要求甚至比监管机构更高。通过卫生技术评估机构的审评，可以降低产品报销和启动商业化进程的风险，并最大化欧洲市场的潜在投资回报。
以下案例旨在说明关键性临床研究部分可能存在的风险，如果申报方能关注卫生技术评估机构给出的科学建议，就能降低该风险。
临床研究对照组的选择
法国卫生技术评估机构对Zalmoxis®用于成人接受部分造血干细胞移植（HSCT）的附加治疗进行了评估，并做出了不予报销的决定。参照治疗指南，法国透明委员会（TC）建议将具有与Zalmoxis®相同治疗目的的辅助治疗方法（如促进免疫重建等）作为对照组。但是Zalmoxis®缺乏与这些治疗方法的比较数据，其关键研究比较了两组高危急性白血病患者的无病生存率，A组：其接受造血干细胞移植后使用Zalmoxis®作为辅助治疗。B组：已接受标准造血干细胞移植治疗的患者。卫生技术评估机构建议的对照组没有被纳入临床研究中，所以Zalmoxis®被认为其临床治疗效果（SMR）并不充分。
与患者相关的主要临床终点的选择
在法国，Glybera®因其主要终点（甘油三酯水平）存疑被拒绝纳入报销。Glybera® 用于治疗一种罕见的遗传代谢疾病：脂蛋白脂肪酶（LPL）缺乏症。患者即使采用低脂饮食，但仍然会导致胰腺炎发作。LPL缺乏症的诊断必须通过基因检测来确认。在临床实验中，患者给药后一年的甘油三酯水平缺乏中长期的效果维持。且观察到了治疗反应的异质性，只有50%的患者其甘油三酯水平降低了40%。透明委员会在审评报告中提出该主要临床终点的临床相关性值得怀疑，并且强调了在实施临床研究之前与其讨论主要临床终点的重要性。
患者的获益程度与生活质量的改善
以患者为导向的主要临床终点和临床实验中确定的治疗效果主导了先进治疗产品是否能够被纳入医保。以Luxturna® 为例，从其审评过程可以发现，申请人专注于获得上市许可，而忽略了收集市场准入所需的患者获益评价。如患者报告结局 (Patient-reported outcomes, PROs)，其通常需要从临床研究中收集，或至少从替代研究中的适当受试者群体中收集。卫生技术评估机构要求患者报告结局和收集工具必须经过验证，并被适当地整合到临床试验中。申请人同时也需要确保进行适当的数据统计和分析，以确定患者在后续治疗中的获益程度。
Luxturna®并没有显示出对生活质量的改善。在关键研究使用的功能性问卷 （VFQ‑25）没有直接收集受试者或护理人员对于健康相关生活质量（Health Related Quality of Life，HRQoL）描述的数据。只是提供了六名临床专家完成该问卷后得出的结论。联邦联合委员会（G‑BA）认为功能性问卷VFQ‑25 没有得到充分验证，所以没有将其结果纳入审评范围。在法国，透明委员会（TC）因为同样的原因也没有接受该数据。最后在英国，国家卫生与临床优化研究所（NICE）对临床试验中没有直接分析患者相关生活质量感到失望，并强调缺乏患者结局报告是审评材料中一个主要的缺陷。
上市后的真实世界数据收集
在德国，自 2019 年以来，联邦联合委员会（G-BA）要求，孤儿药、有条件或特殊情况下获得上市许可的药品，强制其收集上市后的真实世界数据进行疗效评估。目前批准的先进治疗产品中有三分之二属于这个范围。
在法国，依据治疗效果付费的协议曾经是一个特例。但其可能会成为先进治疗产品的规范。法国国家科学院在其对创新药物评估的行动计划中指出，对于先进治疗产品，药物疗效证据的产生已经转移到上市后的授权阶段，并且只能通过连续的评估来获得，这必须被纳入卫生技术评估的原则中。如果申请人制定上市后的真实世界数据收集计划，旨在确认最长三年内产品疗效，则有可能获得有条件的补偿。此外，法国国家卫生研究院（HAS）要求申办方向其系统地展示同情性用药数据。
考虑到卫生技术评估机构需要对先进治疗产品上市后的真实世界数据进行审评，建议上市许可持有人提前确定易于监测的患者真实世界数据标准，这将减少为保持有利的准入条件所需的长期监测的成本。
与监管部门和卫生技术评估机构进行早期沟通
上市许可持有人还应尽早与卫生技术评估机构接触，以降低市场准入的风险，并确定上市后的真实世界数据收集计划。欧洲的监管机构（EMA、国家主管当局）、卫生技术评估（HTA）机构和欧洲卫生技术评估网络（European Network for Health Technology Assessment, EUnetHTA）均提供先进治疗产品开发相关的咨询服务，使申办方能够对其产品开发计划进行改进，并降低市场准入的风险。受到先进治疗产品的开发所推动，相关机构鼓励关于上市后证据生成 (Post-launch Evidence Generation, PLEG) 的早期对话和建议，因此早期的沟通会议通常很容易安排。
上述早期沟通会议能够帮助申办方对其上市后证据生成（PLEG）的研究设计提前进行磋商，这有助于双方就研究的重点问题达成一致，确认上市后证据的通用数据元素、研究设计原则与合适的数据源。早期的沟通能降低市场准入风险，可以让申办方更快地与国家监管机构、卫生评估机构和支付机构达成协议，从而确保患者对先进治疗产品的可及性。
总结
先进治疗产品（ATMP）的适应症中，有不少为罕见病，这使得其规划市场准入策略时，更需要开发者与监管和卫生技术评估机构密切合作，充分理解这些机构对该类产品的关注点。与此同时，开发者也应以患者为中心，专注其临床需求，依赖充分的临床研究数据和真实世界研究数据获得良好的卫生技术评估结果，从而获得商业化回报。
发布于：2022年12月02日
