细胞和基因治疗类产品开发要点（非临床篇）

欧洲的ATMP（先进治疗药物产品）或者美国所称的CGT（细胞和基因疗法）无疑是当今全球生物技术和生物制药领域中最热门的焦点话题之一。至2023年第一季度末，欧盟和美国已经批准上市了大约20种基于病毒载体的基因治疗产品，未来的发展趋势十分乐观。在开发过程中，这些创新类产品都面临着非临床研究和CMC（化学、生产和控制）研究的挑战，而出色地应对这些挑战对于此类产品是否能够最终获批上市起到了决定性作用。

在不久前刚刚结束的线上研讨会中，VCLS的药政专家Carlo Chiavaroli博士针对此类产品的非临床开发方面的挑战做了深入浅出的剖析。

动物模型的选择

非临床研究的目的是获得足够的数据以评估产品在人体应用的潜在效益与风险，并为确定临床剂量提供参考。因此对于ATMP/CGT产品，非临床研究在早期规划阶段的第一个挑战就是选择合适的动物模型。

在细胞和基因治疗产品的非临床研究规划阶段，开发者首要考虑动物模型的选择。对于概念验证来说，结合产品的特点和作用机制，通常先确认是否有可用的动物模型，以及评估模型的局限。如果没有可用的动物模型，可能还需构建新的动物模型，在注册申报的文件中根据文献和类似产品对标分析阐述选择依据。在一些情况下，从单一动物模型中获得的数据可能并不能完全满足要求，开发者需要决定是否需要选用多个动物模型继续试验。

生物分布和持久性研究

对于基因治疗类的产品，另外一个挑战来自于生物分布（Biodistribution）和持久性（persistency）研究。对于细胞和基因治疗产品，常规的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 研究并不适用。开发者需要遵循今年4月生效的ICH S12指导原则。

针对在生物分布研究中所收集到的样品，开发者应确认其DNA序列和表达蛋白是否存在，以及其持久性。包括性腺、肾上腺、脑、脊髓、肝、肾、肺、心、脾，这些器官都应被列为筛查对象。在给药剂量方面，如开发者难以确定最大剂量，可参考毒理学试验中应用的最大给药剂量。最后，开发者还应考虑针对载体和表达蛋白的免疫原性。

在实践中，非临床生物分布研究可以单独进行（无需满足GLP要求），也可以结合非临床药理学和毒理学研究开展。