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热点追踪：FDA发布最终版CAR-T领域产品开发指南

美国时间1月29日，FDA发布了关于CAR-T产品开发的最终版指南，为申办方提交CAR-T细胞产品的上市申请提供了指导意见。该指南在FDA于2022年3月发布的征求意见草案的基础上进行了完善。

FDA 如是说

在本指南中，我们在以下方面为申办方：

就化学、制造和控制(CMC)，药理学和毒理学，以及临床研究设计提供详细的建议
针对自体和同种异体CAR-T细胞给出了具体要求
就如何进行分析可比性研究提供了建议

虽然本指南主要关注CAR-T细胞产品，但其中提供的许多信息和建议也适用于其他基因修饰的淋巴细胞产品，如CAR-NK 细胞或TCR-T细胞产品。

如果需要结合具体产品讨论针对性开发建议，我们推荐申办方在提交IND之前，与CBER下属的组织和先进治疗办公室(OTAT)进行沟通，例如召开pre-IND会议。

CMC部分建议

由于CAR – T产品本身的复杂性，FDA承认它们的开发、生产、检测和临床评估等过程具有相当大的挑战性，这可能需要一些额外的考量。FDA表示，生产此类产品，需要应用多种生物材料，其生产流程也极为复杂，步骤繁多，可能导致在不同批次产品之间出现显著的差异性。

为了解决这一问题，FDA建议申办方充分了解生产过程的变更会如何影响产品质量，并进行充分的产品表征研究，识别关键质量属性(Critical Quality Attributes, CQA)。此外，FDA还建议申办方内部建立关键工艺参数(Critical Process Parameters, CPPs)，以确保不同批次间产品CQA的一致性。

非临床部分建议

FDA同样注意到了CAR-T产品的非临床评估所带来的挑战，而这也是申办方推进临床试验前的必经之路。由于这类产品存在固有的复杂性和差异性，其用于测试安全性和生物活性的动物模型的选择也十分有限，这无疑对非临床试验带来了巨大挑战。

面对这一挑战，FDA建议申办方根据产品的实际情况单独进行分析，并制定非临床试验策略，酌情使用体外、In silico和体内试验策略，并结合相关产品的已有非临床和临床数据，为拟开展的临床试验中使用CAR-T细胞提供支持。

临床部分建议

最后，FDA指出，早期临床研究对于了解产品是否适合进行后期的临床试验和生产至关重要。早期临床试验可以帮助申办方从多个角度更好地理解产品，包括风险控制措施是否足够，剂量-反应关系是否充分建立，以及产品生产制造的可行性等。

对于自体CAR-T细胞，早期研究还能够提供产品生产所需时间的相关信息，以及在受试者等待CAR-T细胞治疗期间，是否需要应用桥接疗法对病症加以控制。对于同种异体CAR-T细胞，早期研究可以提供有关移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease, GVHD)风险的信息。从这些早期研究中获得的信息对CAR-T细胞后期临床开发至关重要。