罕见病药物开发与监管系列 – 激励措施

在上篇中，我们介绍了孤儿药的认定，其意义在于孤儿药获得认定后其开发者能够获得各种形式的激励，包括费用减免、监管指导和实质性市场保护。在这一浪潮下，小到初创企业，大到成熟的制药公司都开始投身于孤儿药的研发。目前为止，全世界范围内已经发现了5000到8000种罕见病，影响着6%到8%的人口。业内已有许多有前景的罕见病治疗手段正在被开发，这点从全球范围内孤儿药认定的授予数量就可见一斑。

任何药物的批准，包括用于治疗罕见疾病的药物，都必须基于药物预期用途的有效性和安全性的证据。罕见疾病的药品开发不如治疗常见疾病的药品开发有效率，更有挑战，原因有以下几点：

• 罕见病药品临床试验的潜在参与者在地理上位置是分散的。
• 一些医疗机构可能缺乏护理这些患者的经验，因此可能不了解诊断标准和最佳的治疗方法，导致患者之间接受治疗有差异。
• 生物标志物可能定义不清，许多罕见疾病都有遗传标记，这需要专门的测试，而不是所有的医疗机构都可以进行。
• 许多潜在的参与者是婴儿和儿童。儿科受试者的参与需要额外的资源来支持，例如其父母、监护人和护理人员的参与。
• 密切相关的疾病在不同的参与者组之间以及在儿童和成人之间可能具有病理学差异和对治疗的不同应答。为了有效地进行临床试验，必须注意招募尽可能同质的受试者人群。

对于获得孤儿药认定的产品来说，随着药物开发的不断推进，开发者会获得监管机构提供的更多的协助。监管部门除了给予从药品开发、非临床研究到上市后监测研究的药品整个生命周期的科学建议，也颁布了一系列的指导原则和技术指南，大致可分为两大类：

• 药物研究的指导原则和非临床数据分析、临床方案设计、创新研究设计、实施与分析的技术指南。
• 罕见病药品的监管审查和审评的技术指南。

在欧盟，开发者可以向EMA寻求“方案援助”（Protocol Assistance），以帮助确定孤儿药产品的开发计划是否合适。此外，获得孤儿药认定使得开发者自动获得通过集中程序（CP）进行注册的权利，即通过单次性申请、单次性评估和单次性授权就可以直接在整个欧盟地区上市。

而在美国，孤儿药开发者在药物开发期间能够得到FDA孤儿药开发办公室（OOPD）的帮助，获得孤儿药认定的产品也更容易获得被纳入快速通道认定（FTD）和/或突破性疗法认定（BTD）。此外，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法第529节中的食品和药物管理局安全与创新法案（FDASIA）特设罕见儿科疾病优先审评券（PRV），以鼓励用于罕见儿科疾病的药物产品的开发。孤儿药的儿科试验公平法（PREA）豁免已被取消，如果某个药品或生物制品用于治疗成人癌症，并针对儿科癌症的细胞生长或病情发展实质相关的分子靶点，则需要进行儿科调查。

在日本，获得孤儿药认定的罕见病药物会被纳入优先审评，以期早日进入临床应用阶段。孤儿药开发者可以从MHLW、PMDA以及NIBIO获得关于研发活动的指导和咨询，PMDA为指定的孤儿药提供优先咨询通道。

下表是各国监管部门对于罕见病药物开发的指导原则，对罕见病药物的开发有着很好的参考价值。

表1：各国罕见病药物相关指导原则