欧洲是各国制药公司和生物技术公司推出新药的重要市场，2021年其医药市场总规模达3000亿美元，仅次于美国。欧洲巨大的市场潜力、支撑创新产品开发的强大研究与产业实力、大量的高素质人才、欧洲患者比美国患者更愿意接受创新药物和技术等因素使得欧洲成为众多生物制药公司和生物技术公司产品开发和业务拓展的重要一环。
大多数传统药物是为某一患者群体设计，用药也是标准化模式。但是先进治疗产品(Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP)从生产、给药到疗效都与传统药物不同。下图就简单的呈现了这类产品在不同生产批次之间的潜在差异，这样的差异就可能显著影响产品开发规划中需要被纳入考虑的数据和证据。
在此前的 “先进治疗产品的开发挑战及制胜关键”一文中，我们已经对先进治疗产品开发方面的挑战进行了总结。本文将探讨在欧洲的监管环境下如何进行这类产品的非临床和临床部分开发，以及在此期间与监管沟通的时机。
非临床到临床转化
与传统药物相比，先进治疗产品的整个开发过程需要根据不同产品的特点进行定制。例如，在制定非临床开发策略时，生物分布、迁移、持久性、定殖、增殖、分化、插入、瞬时效应、暴露时间等都是产品评估的关键问题，而应用于其它药品的方法往往不适用。此外，无论选择何种动物模型，开发者都需要充分了解该模型可提供的信息以及其局限性。
基于坚实的科学基础，利用已有数据和适用的证据进行临床转化，这样的定制化产品开发策略更有可能实现先进治疗产品在现实世界中成功的临床应用。
临床开发
对于先进治疗产品，其首次临床试验的受试者通常选择病患，因为很难在健康的志愿者身上进行相关研究，这也增加了临床数据解读的复杂性。开发者需要清楚地了解哪些潜在影响可归因于疾病本身，而不是产品，以最大限度地减少/消除任何不当的解读。虽然进行此类产品的临床试验需要遵循与其他药物相同的指导原则，但先进治疗产品本身的复杂性会使得临床试验中风险评估更具挑战。
此外，由于欧盟国家的临床试验是由各国药监机构而不是EMA监管的，不同国家之间的任何监管差异都会对产品开发计划产生重大影响。当涉及到申报过程中法规解释的部分，特别是关于以下所述的contained release和deliberate release法规是否适用于产品应用时，其影响尤为显著。根据进行临床试验所在欧盟国家的不同，GMO（转基因生物）的使用可能被纳入Directive 2001/18/EC定义的“deliberate release”框架，或Directive 2009/41/EC定义的“contained release”框架下考虑。Directive 2001/18/EC将“deliberate release”定义为有意的环境引入，并且没有制定具体的遏制措施来限制其该类释放并为一般人群和环境提供安全保障。相反，根据Directive 2009/41/EC，contained release被定义为使用GMO进行的一切活动中都必须采取特定的遏制措施来限制GMO与一般人群和环境之间的接触，并为其提供高度安全保障。
值得注意的是，这些条令是在监管机构考虑转基因农作物相关问题时出台的，彼时并不专门针对作为药用的GMO制品。各国之间在法规层面的任何差异，都可能在产品开发周期中产生重大的连锁反应，从而增加开发的复杂性，并大大推迟上市时间。在2019年，European Commission of Good Practice发布了关于临床试验中转基因相关方面的评估参考文件，以及许多欧盟成员国认可的通用申请表。
ATMP产品在欧洲的监管途径
下图给出了先进治疗产品开发过程中需要考虑的各个要素。不难看出，对于开发者而言，合理利用其中的大多数监管举措可以提高先进治疗产品开发的成功率，多多益善。
CAT: Committee for Advanced Therapies （先进治疗产品委员会）
HTA: Health Technology Assessment （卫生技术评估）
MAA: Market Authorization Application （上市申请）
与监管进行沟通的时机
在开发先进治疗产品时，虽然监管部门已经建立了针对性法规和指导方针以促进产品开发策略的制订，我们还是强烈建议开发者通过科学咨询程序尽早与监管机构进行沟通。但对于开发者而言，其仍需要充分了解产品与其预期用途之间的关系，并预先制定临床转化规划。虽然监管部门可以为开发者提供有价值的指导和建议，但这建立在开发者对产品本身有深刻理解和科学知识储备的基础上。因此，开发者必须明确其研究方案设计、测试模型(体外、体内和/或体外)以及是否缺乏特定的研究内容。采用CMC/非临床/临床的集成式方法对任何药物的开发都十分关键，但对先进治疗产品而言无疑是重中之重。
发布于：2023年3月14日
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