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细胞和基因治疗制品中物料的界定和考量（上篇）

Raw Materials(原材料)和Starting Materials(起始物料)是细胞和基因治疗(CGT)制品的重要组成部分。通常情况下，此类产品的开发往往始于学术性研究，在选择原材料和起始物料时，有可能没有事先考虑到其质量是否符合提交临床试验申请，以及之后申请上市许可的质量要求。这会为产品进展到临床开发带来一系列复杂的问题。因此一般从学术实验室到cGMP工厂的生产工艺转移，需要考虑涉及原材料的供应商和质量方面的可能变更，包括将它们由研究级（Research Grade）提升为临床级(clinical Grade)。

生产过程中使用物料的质量要求严格取决于它们如何转化为最终产品。很多用于生产初期批次的物料质量往往缺乏明确的标准，因此需要考虑建立适当的物料质量检测方法来确保其适合用于临床样品的生产。

相比小分子和传统的生物制品，应用于CGT类产品生产中物料的术语往往并不明确而且相当复杂。界定一种CGT产品物料的复杂性在于，对于同一种物料而言，可能因使用方式和在不同治疗产品中的功能存在差异，其发挥的作用也不尽相同。此外，在全球范围内对该类产品物料的定义尚未完全统一，这也使得情况变得更加复杂。下面的总结旨在阐述和比较美国和欧洲的法规中对于相关术语的定义。

CGT类产品生产物料术语（欧美）

美国

美国药典(USP) <1047>和USP<1046>将Raw Materials (原材料) 定义为生产过程中使用的所有材料，可能包括细胞、组织、生物组织液、生长因子以及天然和合成生物材料。Raw Materials (原材料) 可以存留，也可以不存留于最终产品中。
在USP <1043>中，针对CGT类产品，Ancillary Materials (辅助性物料) 被定义为与细胞或组织产品接触，但不会存留于最终产品中的其中一种原材料(Raw Materials) 中。这些辅助性物料可以在生产工艺中协助对治疗性物质发挥作用。这一术语在FDA文件和指南中也进行了相关讨论，也被称为ancillary products、ancillary reagents、processing aids和process reagents。

欧洲

在欧洲药典5.2.12中，Raw Materials (原材料) 被定义为在活性药物成分生产过程中使用的材料，但它不构成活性成分的一部分。
欧洲法规中没有使用 Ancillary Materials 这一术语,辅助性物料通常被包含在 Raw Materials 范畴内。

美国与欧洲的共同点

对于 Starting Materials (起始物料)，欧美药典和ICH都将其定义为构成药物活性成分的组成部分。根据该定义，每种起始物料都被视作为关键材料。

相关术语的英文定义可参考下表:

Materials terminology in US and Europe

理解这些定义，并对CGT类产品生产过程中所使用的物料进行适当分类界定，有助于建立必要的检测和质控方法。需要注意的是，最终产品放行检测仅会确认产品的质量，而无法改变质量。产品质量是由生产过程本身决定的，取决于对质量的控制，允许的变量情况等。因此，这些物料 (Raw, Starting and Ancillary materials) 的质量是决定CGT类产品最终质量的基础。

CGT类产品生产物料术语（中国）

中国药典2020版三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”通则

对生物制品生产用原材料的定义为：生物制品生产过程中使用的所有生物原材料和化学原材料，但是通则所述的原材料不包括生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。

中国药典2020版三部“人用基因治疗制品总论”

用于基因治疗制品生产的起始原材料主要包括生产用细胞、细菌、或病毒种子，并列明了对此类起始原材料控制的一般要求。

《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》

生产用物料是指生产过程中所使用的所有生物材料和化学材料，包括起始原材料（如细胞基质、细菌、毒种、质粒等）、生产过程中使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、工具酶、纯化填料、缓冲液等）、辅料以及生产用耗材（如培养袋、储液袋、移液管路、滤膜等）等。
体内基因治疗产品类型不同，生产起始原材料或存在一定差异，常见的起始原材料包括质粒 DNA、细菌种子批、病毒种子批、产毒细胞株 /库等。
其他生产用物料是指除起始原材料外，其他在生产中使用的原材料（如工具酶、抗生素、培养基、去污剂、纯化试剂等）、辅料和耗材等。

《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》

生产用物料系指免疫细胞治疗产品生产过程中使用的所有原材料、辅料和耗材等。
原材料包括起始原材料（如生产用细胞、生产辅助细胞、体外基因修饰系统）和其他原材料（如培养基、添加因子、其他生化试剂等）。

由上可见，中国法规和指导原则中的相关物料/材料术语定义与欧美不尽相同，同时考虑语言的翻译的差异，严格意义上中文术语可能并不能与英文术语一一对应。比如欧美法规中对raw materials是否存留于终产品或者成为活性成分的一部分有具体的规定，然而中国法规中原材料定义并无这些方面的要求。而starting materials在欧美法规中定义一致，强调最终会成为活性成分的一部分，中国法规中的起始原材料主要以列举的方式界定。因此对于CGT类产品，我们建议开发者根据相应区域的法规要求尽早界定不同类型的物料，识别风险并匹配检测和质控要求，同时在CMC部分材料撰写时准确使用相关物料的术语。

发布于: 2022年8月30日