FDA指南洞察：CGT类产品生产变更和可比性指南草案

在不断发展的制药/生物制药领域，生产变更在确保药品的质量和有效性方面发挥着关键性作用，尤其是在处理细胞和基因治疗(CGT)产品的复杂性时，这一点变得更为重要。

本文中，我们将探讨FDA在2023年7月发布的行业指南草案“Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products（人用细胞和基因治疗产品的生产变更和可比性）”中的关键考量因素，重点管理CGT类产品的生产变更情况，并揭示组织工程类医疗产品(TEMPs)在生产变更方面的错综复杂之处。该指南草案旨在为医药行业解决CGT类产品的可比性问题提供指导与参考。

FDA目前正在收集行业中利益相关方关于此草案的反馈意见，以期在发布最终指导文件之前完善其核心内容。VCLS的药政团队也参与了对该草案的意见反馈，以业内组织视角，从科学性角度提出了大量建设性意见。

该指南草案的主要考量因素

风险管理的重要性

生产变更需要生产商构建系统的质量风险管理办法，特别是对于CGT类产品而言尤为重要。此类治疗手段往往十分复杂，因此了解它们背后的潜在风险至关重要。我们建议生产商对关键质量属性(CQA)的验收标准做出明确定义，确保产品开发与临床阶段保持一致，以避免意外的延误情况发生。

确保稳定性和兼容性

对于CGT类产品而言，由于此类疗法往往对贮藏和处理环境十分敏感，因此在生产变更后证明稳定性和兼容性至关重要。容器封装系统、生产配方、产品浓度和运输条件变化等因素都可能影响产品的稳定性和/或运送过程中与容器的兼容性。例如，生产配方的改变可能导致粘度的增加，影响产品的流动性，从而使得递送过程变得更具挑战性，影响递送精度，并可能增加堵塞或损坏器械的风险。

对于产品开发后期及获得上市许可后实施的变更，应采用变更后的产品获取实时稳定性数据，以确保生产变更不影响产品的保质期。

监管要求

在报告临床研究新药(INDs)和已获得上市许可的产品的生产变更时，对监管环境的了解是至关重要的。清晰而全面的产品开发信息，包括详尽的产品介绍和生产变更情况总结是必不可少的。递交过程取决于产品开发的阶段，和需要FDA进行全面数据评估的变更内容的性质。

可比性评估过程

证明生产变更不影响产品质量是可比性评估的核心。此外，指南草案中还指出，如果生产变更会显著增加产品效力，则变更后的产品可能会被视为与变更前不同的产品，此时与变更前的产品不可进行可比性评估。我们建议生产商寻求FDA的指导，特别是产品出现实质性变化时，并设计严格的可比性研究方案。可比性研究报告应包括详细的产品基本作用原理、研究的时间线、研究方案设计以及产品生产和临床过程的全面内容。

组织工程类医疗产品(TEMP)

TEMP（Tissue-Engineered Medical Products）类产品的开发是一个独特的挑战，因为它们结合了活体细胞和支架，并会对人体内的细胞环境进行模拟。生产商需要根据法规要求动态理解产品质量、细胞支架的相互作用以及由生产变更引发的产品本身的敏感性。综合考量风险评估，并充分考虑细胞支架的特性无疑是至关重要的。此外，在产品的生命周期后期，生产商与FDA之间的有效沟通也至关重要。