肿瘤学卓越中心（OCE）非常规监管程序
奥比斯项目 (Project Orbis)
该项目由FDA肿瘤学卓越中心（OCE）发起和倡导，为FDA和其它国家及地区的监管机构搭建一个合作机制和框架，允许不同监管机构共同审评肿瘤药品的注册申请。该项目旨在促进合作审查，并消除不同监管机构之间存在的分歧。然而，每个国家对肿瘤治疗药物的最终监管决定和相关材料，如说明书、患者须知、药物标签等的批准仍然完全独立。
Project Orbis始于2019年9月17日，FDA、澳大利亚药品管理局（TGA）与加拿大卫生部（HC）首次同时批准了乐卫玛（仑伐替尼）与帕博利珠单抗的组合疗法，用于治疗晚期子宫内膜癌患者。
在该项目中，FDA通常作为主要的项目管理者。目前已有7家监管机构作为Project Orbis的参与机构，分别是：澳大利亚药品管理局（TGA）、巴西国家卫生监督局（ANVISA）、加拿大卫生部（HC）、以色列卫生部药品管理局（IMoH）、新加坡卫生科学局（HSA）、瑞士药品监管局（SMC）与英国药监局（MHRA）。
申请Project Orbis的药物，其适应症必须为肿瘤类疾病。一般情况下，该申请应该符合FDA优先审评的标准，即药物旨在治疗严重疾病并且药物如果获得批准，将显著提高治疗的安全性或有效性，并且药物本身有较大的影响力和重大的临床优势。一旦临床试验获得了初步结果后，就可以向FDA提交Project Orbis的纳入申请。开发者需要回答FDA和其它参与机构的询问，然后FDA将与其它监管机构沟通，确认其是否有兴趣和能力参与合作审查。
CDER 非常规监管程序
新兴技术项目 (ETP)
CDER负责ETP (Emerging Technology Program) 的项目的团队来自其药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ），包括监管政策，产品质量，检验以及合规的工作人员。旨在讨论新型先进制造，检测与质量控制技术开发过程中的监管问题。
当开发者对于其新兴先进制造技术开发过程中的技术和监管法规有疑问，而该新兴技术可能提高产品的关键质量属性，并包括一个或多个需要进行评估的要素，而FDA对这些要素的审查经验同样有限。这时就可以申请ETP，该沟通交流程序可以在产品开发的任何阶段提出。
目前，通过ETP进行咨询和沟通的案例包括：
小分子药物：
- 原料药或制剂的连续生产工艺
- 连续生产中基于模型的控制策略
- 连续无菌喷雾干燥
- 药物3D打印制造
- 超长效口服制剂
生物制品：
- 原液下游连续生产工艺或端到端的生产工艺
- 应用受控成核技术的冻干工艺
- 先进的过程控制，比如基于AI的预测性模型的应用
- 多属性分析方法（MAM）
- 下一代测序
小分子药物和生物制品交叉范畴：
- 按需制药（连续生物工艺小型制造平台）
- 密封无菌灌装系统
- 应用隔离器和机械臂的无菌灌装
- 用于注射产品的新型容器密封系统等新兴技术应用
开发者可以在提交注册文件之前，与新兴技术团队成员沟通交流、探讨和解决有关新技术开发和实施的潜在技术和监管问题。这可以有效避免其开发新技术时由于监管方面遭遇挑战而导致的延误。
药品质量办公室 (OPQ) 与生物技术办公室 (OBP) 举办的研讨会
该系列研讨会由OBP和OPQ组织，提供与生物技术、生物制造和蛋白质治疗产品相关的科学、技术和先进控制策略的持续教育，并对公众开放。在该系列研讨会中，监管者分享在产品研发的各个阶段中，关于CMC策略或是监管政策方面的经验教训和挑战。虽然该系列研讨会不能被视为正式监管会议或讨论监管文件与注册行为的机会，但它可以作为一个直接从监管机构获得非正式和综合反馈的途径。
关键路径创新会议 (CPIM)
- CPIM (Critical Path Innovation Meetings) 目的是为了讨论药物开发中的问题与新技术方法，例如基于动物或计算机的预测模型，兼具安全性和有效性的生物标志物，以及其它新的临床评估技术。FDA会与工业界、学术界、患者倡导团体与药物研究人员共同探讨如何提高药物开发的效率和成功率。CDER工作人员经常在该会议上就如何使用技术或方法来促进药物开发给予必要的建议并确定基于现有知识体系下的重大差距并考虑在今后的工作中进行处理。此外，CDER期望通过该会议能够更加熟悉药物开发中的前瞻性创新，扩大其监管视角。
需要注意的是，CPIM会议是非约束性的，对FDA和CPIM申请者都没有约束力。该程序不能替代正式的pre-IND、IND、NDA、BLA或其他监管程序，不是开发者向FDA推荐商业产品或者寻求认可的途径，也不允许FDA对任何数据进行深入审查。
以下是一些CPIM会议话题，如：
- 处于早期开发阶段的生物标志物
- 临床结果评估处于早期开发阶段
- 疾病自然史研究的设计和实施
- 新兴技术或现有技术的新应用
- 临床试验设计和分析的创新概念
CBER 非常规监管程序
CBER 先进技术团队 (CATT)
CBER创建CATT (CBER Advanced Technology Team) 是为了促进CBER与先进制造和测试技术的创新开发人员之间的沟通交流，以帮助这些先进技术在CBER监管的生物产品开发中的应用。
对于CBER在生产或开发过程中监管经验有限的药物，应考虑与CATT的互动，以明确产品的CMC策略或监管政策。沟通交流应在药物的早期开发阶段进行，并且仅进行针对先进技术本身的讨论，不对具体药物进行相关的沟通交流。
针对 CBER 产品的初步监管建议 (INTERACT)
INTERACT (INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER ProducTs) 是一种初步的非正式、非约束性咨询，适用于处于早期开发阶段，但尚未到Pre-IND阶段的药物。CBER能由此了解该创新性类产品的开发可能会带来与未知的安全性、复杂的制造工艺、技术和问题、创新性设备以及与尖端检测方法的使用相关的独特挑战。
在申请召开INTERACT会议之前，开发者应选择特定的拟进入临床研究的产品或生物制品开发策略。该会议的目的是FDA获得关于药学部分（CMC）、药理学/毒理学和/或临床方案方面的建议。
CBER的上述两个非常规监管程序都提供了在正式提交产品注册文件之前与CBER进行早期互动的机会，并促进监管机构与创新技术开发者之间的沟通交流。
制造商协助与技术培训部门 (MATTB)
CBER设立MATTB (Manufacturers Assistance and Technical Training Branch) 的目的是回应公众对生物制品行业信息的询问，并向其提供易于理解的和易于获取的科学监管信息。与特定产品申报无关的常规问题应向其提出。该部门致力于提供关于CBER监管产品的及时、准确和有用的信息。
美国国立卫生研究院（NIH）相关咨询途径
新兴技术研究咨询委员会 (NExTRAC)
NExTRAC (Novel and Exceptional Technology and Research Advisory Committee) 隶属NIH，是一个联邦咨询委员会，除了向NIH主任提供建议外，它还组织公共论坛探讨新兴生物技术相关的科学、安全和伦理等问题。
美国罕见病组织 (NORD)
NORD (National Organization for Rare Disorders) 是NIH下属的罕见疾病研究办公室，是一个非营利性的健康机构，收集和宣传有关罕见病的信息，致力于为罕见病患者和罕见病组织服务。该机构的300多位工作人员通力合作，致力于通过教育、宣传、研究和病人服务等项目来发现、治疗甚至治愈罕见病。
为了夯实FDA推动罕见病治疗药物开发的多项计划与举措，FDA与NORD合作，组织了罕见病患者倾听会议（Rare Disease Patient Listening Sessions），让罕见病患者和FDA监管人员在会议中面对面交流，鼓励患者分享他们对于罕见病治疗的想法与切身体会，帮助监管机构深入认识患者所需的治疗方案与改善生活质量的愿景。
总结
通过在本文中对于FDA非常规监管程序的介绍与梳理，我们不难看出FDA对于制药企业应用各种新兴技术的支持与鼓励，也为此制订了各种非常规程序，以促进其与技术开发者之间的沟通交流，共同探索与解决新兴技术相关的应用和监管方面的挑战，从而进一步提升产品质量，提高患者的用药可及性。
发布于: 2023年2月10日
