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如何准备美国和欧盟药品注册申请 – 行政信息与结论

上一篇中，我们着重分析了非临床和临床部分两个区域的差异性要求，以及准备过程中的应对措施，本文将主要比较欧美两个地域在申请文件模块1注册要求和预提交活动方面的差异，以及对本系列做一个总结。

行政信息

在比较两个地域模块1注册要求时，最重要的差异之一是儿科要求。当计划将NDA/BLA转换为MAA时，需要着重注意欧盟和美国的儿科法规有很大不同，遵循不同的程序。通常来说准备这两个地区的儿科相关要求的文件，会按照一个“独立”的项目进行准备，或者与主申请文件平行进行。在欧盟，儿科法规涉及17岁及以下儿童用药的开发和批准。自2007年1月起，欧盟强制要求开发者提交儿科研究计划 (Pediatric investigation plan, PIP) 或申请EMA儿科委员会 (PDCO) 豁免。任何新的MAA应在欧盟CTD模块1第1.10节中包括EMA做出的关于特定产品/类别豁免PIP决定，或者包含PIP的最新版本。而在美国，FDA规定制造商必须进行研究以提供足够的数据和资料用来支持该产品在儿童的适应症中使用。只有以下几种特殊情况可以豁免儿科研究：必要研究无法进行，或非常不切实际；有数据显示药物在某些年龄组无效或有一定危险性；或是候选疗法相比现有疗法并不具有明显的治疗优势；亦或是它不太可能应用于广大的儿科患者（也包括孤儿药）。总之在任何情况下，儿科研究计划 (Pediatric Study Plan, PSP) 都需要与FDA进行沟通；任何儿科相关行政信息，如要求豁免和/或要求推迟确定儿科专用药的认定、或儿科研究申请和增补，应在美国CTD模块1第1.9节中提交。

这两个地区之间的另一个主要区别涉及CTD模块1中的产品信息的内容和格式：在欧盟，产品信息包括产品特性概要(SmPC)、labelling和package leaflet并应位于第1.3.1节，而在美国第1.14节中，“labeling”中包括Package Insert、患者信息和药物标签。这两套文件都需要按照不同地区的规则编制，并不能简单转换。

另外一点差异是在欧盟CTD第1.4节“关于专家的信息”中，质量、非临床和临床概述需要专家签名，而在美国则不需要这些签名。

预提交活动

除了美国和欧盟材料在内容和呈现方式上的这些差异之外，美国和欧盟在预提交的准备活动方面也有明显的差异。FDA和EMA（以及欧盟的国家主管当局）没有相同的监管机制和程序。此外，虽然eCTD的要求是以ICH国际标准为基础的，但美国和欧盟之间也有一些的eCTD特殊性，必须加以考虑，以避免在验证初始eCTD序列递交时出现问题。

打算进行全球申请的开发者需要决定他们是选择并行还是序贯编写NDA/BLA和MAA。递交小组应仔细平衡利弊，最终策略将取决于欧盟和美国申请文件之间存在的差异程度。例如，如果FDA和EMA要求为III期关键临床研究制定不同的统计分析计划，那么该公司需要准备两份不同的临床研究报告，这将导致模块2.5和2.7的重要更改。在这种情况下，并行准备两个注册文件可能更适合。综上所述，按照并行的策略，首先应准备一份核心注册文件，接着根据区域具体要求对其进行调整，这样可以优化资源的使用，并可能加快全球的注册进程。然而，这一策略要求从早期开始对不同区域的要求进行全面的分析和预测，并且这种评估需要与药物开发过程一起进行。而按照序贯的策略（首先准备NDA/BLA，然后转换为MAA，反之亦然）可以允许申请人从第一个监管机构获得反馈，并在提交第二份申请之前对其进行一些调整。这种情况下，让同一团队负责两个区域的申请是比较好的选择，因为在第一份申请中获得的经验将有助于后续的申请。如果由完全不同的小组来准备美国和欧盟的文件，那么采用序贯的方法，可能将这一流程复杂化，因为负责第二个地区的申请人员必须进行全面的差异分析，以确定在第二个地区提交的文件所需的所有调整。

无论采用哪种策略，转换或调整申请文件所花费的时间绝不应低估。一般来说，将NDA转换为MAA（顺序）至少需要几个月的工作，包括所有相关利益方的多轮审核。

结论与建议

虽然欧盟和美国的药品注册申请可能包括相同的核心数据，但两个区域的机构的监管要求、条例/指南和医疗实践可能大不相同。因此，对于相同的产品，美国和欧盟CTD中的数据在内容和呈现方式上通常有很大的差异，特别是质量、临床和“行政”模块中的数据。

至于是选择哪种策略准备欧盟和美国CTD申请，都需要进行仔细评估和预期分析。最终的决定往往高度依赖于开发者在时间和资源（人才、技能、资金）方面的目标。开发者可以使用并行准备策略，以尽早进行全球性注册为目标。当然这种策略的前提是在药物开发过程中已经预见到适用于药物注册申请的所有区域的具体情况，然后在编制CTD的每一个环节逐步和全面地考虑具体的要求。

在某些情况下，序贯方法为申请者提供了基于第一个区域监管机构反馈，对第二个区域的注册申请作出某些调整的机会。这些因素解释了为什么大型制药企业通常不会采取与小型生物技术公司/初创公司相同的方法。

总体而言，按照序贯申请的策略进行准备工作对资源密集度要求较低，因此更适合于小型公司；另一方面，一个大型企业能拥有更多的资源组建团队进行申请，并处理随后的审查和评估程序，因此相较而言，并行申请对于他们来说无疑是更直接，更高效的。

发布于：2019年11月27日