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如何准备美国和欧盟药品注册申请 – 非临床与临床模块

上一篇中，我们探讨了在美国和欧盟注册申请中的质量/药学部分注册材料，接下来将主要分析非临床和临床部分两个区域的差异性要求以及准备中的应对措施。

MAA以及NDA/BLA申请中非临床部分在内容上几乎没有差异，因为美国和欧盟都参考适用的ICH Non-Clinical Guideline S1 to S11。下表概述了将NDA/BLA非临床部分转换为MAA时应考虑的要点。这里需要强调的是，环境风险评估/环境分析（ERA/EA）虽然作为区域特定信息属于模块1，但在欧盟通常是申请人的非临床部门负责，而在美国一般由药学部门负责。欧盟的注册需要提交ERA报告（少数例外），美国FDA则要求提交EA。FDA也可能要求细胞、基因和组织治疗产品提交EA。在大多数情况下，NDA/BLA和MAA在模块4的内容上没有真正的区别，应尽可能提交所有可用的研究报告以支持目标适应症。

非临床部分

1. 模块2.4 非临床综述

非临床综述（模块2.4）应提供模块4所包含信息的综合分析。在欧盟，这个部分应该是对可用和缺失的非临床数据的批判性评价（critical assessment）。

2. 模块2.6 非临床总结 & 模块4 非临床研究报告

Juvenile toxicology studies：具体内容请参考ICH M3(R2)指南。这些研究通常需要提前与EMA儿科委员会(PDCO)讨论，作为商定的儿科调查计划(PIP)的一部分，PIP应在在MAA提交之前得到PDCO的批准。

Dependence potential：对化学结构或药理上与其他已知有滥用潜力或能产生精神活性作用的药品相似的CNS产品，欧盟要求在NDA中进行滥用潜力（abuse potential）评估。该评估除有关化学和临床数据外，还应包括对非临床药理学研究、动物行为和依赖性药理学研究数据的总结、解释和讨论。EMA对这些数据的要求通常是具体问题具体分析（case-by-case basis）

Photo-safety（Photo-toxicity/allergy）：ICH S10定义了对新原料药、用于皮肤应用的新辅料和光动力疗法产品需要进行相关评价，这对美国和欧盟的申请都适用。在美国，对于通过皮肤递送的产品，FDA可以要求对拟上市的配方进行专门的光毒性临床试验。

临床部分

对于治疗类的药物，NDA/BLA和MAA的临床研究部分的注册要求确实存在差异，主要是因为：

每个地区适用不同的监管指南
每个地区不同的临床治疗实践
每个地区的风险管理方法不同

1. 模块2.5 临床综述 & 模块2.7 临床总结

临床综述：模块2.5的临床综述在MAA的材料中应该以批判性的总结呈现：但是，对于申请人来说，这有一定的争议，在FDA的申请中通常不要求申请人进行这类评价，因为这是该机构本身的职责。因此，美国申请人通常不愿意向监管机构描述临床数据包中的差距或数据本身的局限性，而往往倾向于将此留给监管机构来指出和评估。

卫生当局的临床研究指南和建议：适用于每个地区药物开发的监管指南，可能会在研究设计方面提供不同的建议，尤其是临床终点。另外，对照药物在不同区域的可及性在也是需要考虑的一个重要因素。此外，来自欧洲药品管理局/国家科学咨询会议和欧盟MAA预提交会议的反馈，可能与FDA在IND和NDA前阶段向申请人提供的建议不同。

统计方法：为了分析相对于基线变化，EMA通常要求使用ANCOVA模型对基线协变量进行调整。针对临床试验中高脱离率情况下缺失数据的处理，FDA尚未公布关于相关指导原则，建议与审查组讨论所需要的敏感性分析的必要性/类型。而EMA指南规定了敏感性分析的具体要求。

治疗指南：疾病管理、现有治疗手段、目标适应症中的医疗需求等等这些因素在两个地区之间，甚至在不同的欧盟成员国之间可能有很大的不同（例如在肿瘤学方面），因此必须在将NDA/BLA转换为MAA的早期考虑，最好是在进行注册临床研究之前进行评估。

国外数据对欧盟的外推：在欧盟以外进行研究的情况下，鉴于各区域之间在种族和/或医疗和社会环境方面的潜在差异，需要评估研究结果是否对目标群体中的大多数欧洲个人具有普遍代表性。值得注意的是，如果临床研究是在包括欧洲在内的世界不同地区进行的，申请人应主动对该产品在欧洲人群中的有效性进行分析，这在MAA审评中可能会被提出来。

2. 模块5 临床研究报告 (CSR)

综合有效性和安全性分析( Integrated efficacy and safety analyses)：NDA/BLA模块5中通常需要包括综合有效性总结(ISE)和综合安全性总结(ISS)，而MAA中不会要求ISE和ISS。在MAA中，综合有效性和安全性分析的结果应分别在模块2.7.3和2.7.4中总结。具体详细分析应放在模块5.3.5.3中；根据我们的经验，ISE/ISS格式对于这些详细分析是可以接受的。在NDA中，允许从模块2.7.3和2.7.4到模块5中的ISE和ISS的进行信息交叉引用。在MAA中，模块2.7.3和2.7.4应该被视为独立的部分（信息可以从ISE/ISS中提取；但是对模块5的交叉引用通常是有限的）。临床研究报告签名：用于MAA申请中的CSRs的签署人必须是列入MAA的主要研究者或协调研究者（coordinating investigator），而在美国编写的CSRs中，签署人往往只是申办方的医学监察人员。

在某些治疗领域或者针对某些特定疾病的治疗的新药临床开发中，EMA和FDA通常会制定各自的监管指南。当一个区域有相关指导原则时，申请人通常会遵循。如果申请人认为有合理的理由不遵循相关的指导原则，应尽可能向监管机构寻求科学建议。即使监管机构的建议在理论上没有约束力，当申请人决定不遵循所提供的建议（或如果建议在各机构之间存在分歧），那么必须在CTD模块的相关章节中详细说明理由。

作为两个地区之间研究设计差异的一个例子，对于治疗帕金森病(PD)的药物，FDA在早期PD药物开发中允许以安慰剂对照，而欧盟指南则额外要求的有一个阳性药物对照组（active comparator)。此外，对于控制体重的产品，FDA可以接受以体重比基线下降至少5%作为主要临床终点的设计，而根据欧盟指南，疗效的主要证明应该基于治疗组的平均体重比基线下降至少5-10%，并且相比安慰剂组的平均体重下降不少于5%。这两个例子强调了申请人需要尽早考虑全球产品开发计划，以顾及到两个地区之间临床需求的潜在差异。在将BLA/NDA转换为MAA（反之亦然）时，重要的根据这些方面的差异调整申报内容，并且科学的论证所采取方式的合理性。

3. 风险评估及管理

风险评估已成为监管审批过程中的一个重要考虑因素。在欧盟申请MAA时，风险管理计划(RMP)必须包括在MAA模块1中。欧盟RMPs应遵循详细模板编制，包括关于产品安全概况，定义如何预防或尽可能减少患者的风险，详述有关安全性和有效性的研究计划和其他活动，列出产生副作用的风险因素，并衡量最小化风险措施的有效性。随着药物警戒系统的运行带来的新的信息，RMP在药物的整个生命周期中也需要不断地修改和更新。

在美国，风险管理包含在NDA/BLA的风险评估和降低策略 (REMS)章节中。FDA对REMS要求是仅涉及非常规的风险（不能通过标签和流通控制管理的），例如，如果一种药物有可能在一个病人群体中大量标签外使用，而在这个群体中利益-风险考虑大大低于常规人群，这种情况下就可能需要REMS，其中包括药物指南、对医生的相关培训以及流通控制。美国的申请人有时不愿意在申请提交前与FDA积极讨论REMS，因为担心FDA可能在该机构开始审查之前就“预先意识到”该药物存在重大安全风险。另一方面，FDA关于强制需要REMS的决定可能发生在审查过程的后期（即一旦临床审查完成，医学审查员的报告被FDA管理层发布和阅读）；REMS的后期制备、审评和批准会延长NDA/BLA的审评时间，并最终推迟新药的注册。因此，在任何情况下，将RMP转换为REMS都不是一个简单的过程，必须预先做好充分准备。

发布于：2019年11月27日