如何准备美国和欧盟药品注册申请 – 质量/药学部分

对旨在进行创新产品开发的医药企业来说，在美国提交NDA (New Drug Application) / BLA(Biologic License Application)申请，或在欧盟提交MAA(Market Authorization Application)申请是除了本土市场之外的终极目标，也是产品商业化的必经步骤。当申请人计划在欧美这两个市场推出产品时，通常需要制定一个战略规划，包括产品开发计划，以及在美国和欧盟注册的关键里程碑；规划中还应考虑选择合适的申报策略，比如是并行申请（Parallel application）还是序贯申请 (Sequential application) ？由于CTD格式作为国际通用的注册标准，使得采用并行和序贯的方式进行多区域的注册都具有可行性和良好的基础。

现实中由于时间和预算限制，申请人往往更趋向于制定一个全球申报策略，理想的情况下，申请人有一套通用的核心注册文件，仅需要做最低限度的调整就能满足两地监管机构的要求。那么申请人可以考虑采用“并行”策略，以一套核心申报文件为关键工作目标，在编制文件时纳入并突出地理/区域差异因素，以用于在两个地区平行准备和申请递交。为确保并行计划能够顺利进行，申请人还需要配备充分的资源，进行高效的项目管理。在这种模式下，针对美国和欧盟的申报文件特殊的定制化内容，一般会在准备过程的最后阶段完成。如果规划合理，产品在两个地区的上市申请几乎可以同时准备和提交。当然申请人也可以选择“序贯”方法，先准备一套用于首个目标地区的注册文件，比如先侧重于满足FDA的要求。在提交NDA（或BLA）后，申请人将这套注册文件进行转换以符合MAA要求，并提交给EMA（或根据选定的注册途径提交给其它欧洲国家监管当局）。

当然申请人还需要注意到，不同国家的文化和临床实践的差异往往会转化为具有差异性的区域性治疗指南。其次，欧盟和美国在审查程序和法律法规要求方面的不同，可能会对药品注册申请的内容产生显著影响。此外，欧盟多个主管当局，包括欧洲药品管理局，及其不同的科学委员会，都可以全程参与整个审查过程。 MAA的审查也会涉及欧洲内部不同的成员国，而这些国家在疾病管理方面可能有不同的医疗实践。而在美国，审查过程更加一体化，FDA的同一个审评部门会从早期开发开始负责，直到批准NDA（化药）或BLA（生物药物）。因此这些因素使得两个地区的审评进程不同。总体而言，欧盟采用 “自上而下”的方法，美国采用“自下而上”的方法，这也间接导致在注册文件内容和详细程度方面的标准出现差异。

质量/药学部分

得益于ICH指南，当我们比较美国和欧盟的药品注册申请要求时，质量/药学文件方面的要求大体上可以被认为是“相似的”。 然而在具体实践中，FDA和EMA仍然有不同的要求，尤其是注册文件中数据的详细程度。FDA通常要求呈现更详细的数据，而EMA则要求数据精简化，这导致在将NDA/BLA转换为MAA申请时，需要对注册文件中的部分内容进行总结和提炼。

1. 模块2.3 质量综述(QOS)

虽然质量综述对Module 3的交叉引用在NDA/BLA申请中不受限制，但建议在MAA准备时，将QOS作为独立的关键总结撰写，减少交叉引用，这样能使得模块2.3包含所有重要信息的总结。

2. 模块3.2.S 原料药 (DS)

3.2.S.2 原料药研发 (DS development)

总的来说，相较于欧盟的MAA，原料药的章节部分在美国的NDA/BLA中所要求提供的信息和数据更详细。

3.2.S.4.2 原料药质控方法比较

欧洲药典与美国药典在DS的质控方面也存在差异。通常欧洲药典会有比美国药典更严格的质量标准。如果申请MAA，就应以现行的欧洲药典作为参考依据。在NDA/BLA申请中，如果某项质量标准欧洲药典比美国药典更严格的话，FDA可能会接受以欧洲药典作为参考而制定的质量标准。

3. 模块3.2.P 制剂 (DP)

3.2.P.2.2 和 3.2.P.2.3 药学研究

与MAA相比，NDA/BLA中的药学研究章节通常更为简略。然而，NDA/BLA可能更要求细节，尤其是对于包括使用Quality-by-design方式的递交内容，FDA更偏向有一个完整的药学研究章节。

3.2.P.4 和 3.2.P.5 DP质控方法

质控方法通常在NDA/BLA中比在MAA中更详细。它们基于制造商的标准操作程序（SOP）。完整的SOP可能包括在美国NDA/BLA模块3中。

3.2.P.4.3  分析方法验证

在审查时，相比EMA，FDA更有可能要求对一些被认为关键的方法进行全面的分析方法验证报告。

3.2.P.5.5  遗传毒性杂质

美国和欧盟对潜在的遗传毒性杂质都非常敏感，但欧盟对用于相关杂质鉴定和定量的方法有更严格的要求。

此外在3.2.S和3.2.P的部分特别值得指出的是：

• 对于Drug Master Files (DMFs)，美国允许对化学或者生物活性物质、辅料、起始原料、容器密封系统等交叉引用相关DMF文件；对欧盟来说，DMF和ASMF仅适用于非生物来源的活性物质。
• 对用于生产细胞和基因治疗产品的复杂生物活性原料，美国允许交叉引用DMF，但欧盟不允许。因此导致这些原料的供应商和终端用户之间出现知识产权相关的问题，EDQM目前正致力于生产细胞和基因治疗产品所用原材料的标准化。
• 在欧盟，起始原料、DS和DP之间的界定是至关重要的，特别是根据欧洲先进疗法法规：对细胞和基因治疗而言，活性成分应由工程细胞（engineered cells）组成；成品应由装在直接接触容器中的活性物质组成，且适用于预期的医疗用途。而在美国，这种定义和界定并不总是相同的，因此在MAA文件准备中，常常需要对涉及这些内容的模块3进行重大调整。
• 在美国，NDA/BLA中经常被要求提供更多与GMP相关的信息（偏差、OOS等），而在欧盟，这些信息是质量体系文件的一部分，以减少发生频繁变更时的风险。

4. 模块3.2.A 附录

3.2.A.2  安全性评价

对于外源因子检测，在这两个地区都需要进行病毒安全性评价，但EMA要求对所使用的方法提供更详细的信息。

5. 模块3.2.R 区域信息

在欧盟，需要提供以下资料：

• 产品的工艺验证方案，用于提供证明生产工艺能够始终如一地生产出符合所要求质量的成品的证据。
• 如适用，需包含在DP包装中的所有与医疗器械有关的信息，如CE信息。
• 在适用情况下，可提供由EDQM颁发的CEP证书，以表明该物质根据欧盟药典各论进行了质控（如有必要，还需进行额外测试），并且符合欧盟关于将可传播海绵状脑病(TSE)风险降至最低的要求。
• 如果医药产品含有或在制造过程中使用动物和/或人类来源的材料，则必须提供表明符合2001/83/EC中要求的信息。

而在美国，则应提供以下资料：

• 符合NDA/BLA要求生产的批次，应在R.1.P节（已执行的生产记录）中提交相关生产记录。
• 包含特定的检测方法、研究和质量标准可比性研究方案。这是用来证明上市后变更不会对药品的特性、浓度、质量、纯度和效力造成不利影响，因为这些因素影响药品的安全性和有效性。可比性研究方案是可选提供项。如果提供可比性研究方案，则应将其包括在R.2.P节中。可比性研究方案的批准可以对减少特定上市后变更的报告类别提供支持。
• 包装验证方法只能在3.2.S和3.2.P节中进行描述。对于某些产品，验证方法可以包括FDA实验室分析，以证明分析方法可以通过实验室测试被重现。完整的包装验证方法必须包含在R.3.P节中。

欧盟要求企业指定其在欧盟境内的质量授权人（QP）负责放行供销售的药品批次，并证明它们符合相关要求（GMP合规）。在美国则没有这样的QP要求，一般由企业指定称职专业人士来确保符合FDA的法规要求。

发布于：2019年11月27日