罕见病药物开发与监管系列 – 开发技术与总结

由于罕见病的特殊性，其患者群体规模小，并且发病的原因都不尽相同，需要证明其安全性和有效性需要运用一些新的开发技术和研究手段。

模型引导的药物开发

模型引导药物开发（Model-Informed Drug Development，MIDD），应用各类数学模型进行定量分析，从而指导药物研发，提高研发效率。MIDD可应用于药物研发的各个阶段（至少被列入了25个FDA发布的指导原则），但是由于罕见病患者数量少和开发者对于罕见病理解有限，MIDD的应用对罕见病研发来说有着重要的意义。

MIDD试点项目作为2017年FDA再授权法案的一部分，其目的是为开发者和FDA提供讨论MIDD方法的应用场景，包括FDA对于特定药物开发的科学建议。在药物临床开发过程中，尤其是罕见病药物的临床开发，定量药理学模型、基于生理的药代动力学模型、群体药代动力学模型、药效学模型、药代动力学-药效学联合模型、暴露-反应模型是常见的模型种类。

对于一些只发生在儿童身上的罕见病，可以利用非临床研究中收集的数据来确定临床试验的剂量。对于这些特殊疾病，健康成年人的研究结果数据往往不能预测患病儿童的药代动力学或用药反应，并且由于儿童的发育差异或疾病致命性，导致事实上没有成年患者，也无法收集成人患者的数据，所以首次临床研究必须在目标儿童人群中进行。例如神经元蜡样脂褐质沉积症2型（CLN2）的α -纤维素酶剂量选择，开发者使用异速标度法非临床数据进行分析，用于预测儿童患者的药代动力学参数，并最终预测适当的临床试验剂量。

真实世界的数据和证据

一般来说，可参与罕见病常规干预研究的潜在受试者数量较少，但常规的临床研究需要大量患者的支持。即使得到了这些支持，入组慢也是常见现象，无论是被随机分配到安慰剂组还是标准治疗组的，都不太可能引起患者或其家属的兴趣。而另一种研究设计是使用基于外部受控真实数据的单臂研究。

真实世界数据被定义为与患者健康状况和/或医疗服务相关的数据，这些数据通常从各种来源收集，如医疗记录、医疗索赔和账单数据，产品和疾病数据库，患者产生型健康数据（Patient-generated Health Data, PGHD)。真实世界证据（Real World Evidence, RWE）是从真实世界数据（Real World Data, RWD）分析得出的关于医疗产品的使用和潜在益处或风险的临床证据。各监管机构均发布了关于真实世界研究的指导原则。

在真实世界数据的讨论中，一个重要的区别是介入性研究和非介入性研究之间的区别。介入性研究是指根据研究方案将参与者分配到不同受试组的研究。按照方案进行预先规定的观察和分析。随机对照研究通过对照组的随机分组来减少偏倚，但可能无法准确反映患者在接受当前标准护理时的实际治疗情况，且耗费大量人力，由于病患随机分配给安慰剂或对照组，入组速度很慢，而且费用昂贵。

非介入性研究，也称为观察性研究，是指参与者在常规医疗实践中接受已上市药物的研究，按拟定的方案进行观察和分析，无需干预入组，并可以与未接受已上市药物治疗的参与者进行比较。观察性研究通过反映实际的医疗实践来补充随机对照介入研究，更容易入组，耗费的资金和人力也更少。非介入性研究有助于将新的治疗方法引入医疗实践，特别是对于已获得加速批准的产品，并有助于回答药物经济学和患者偏好问题。然而，必须注意确保真实世界的数据的可靠性和相关性，以支持监管决策。

疾病自然史研究

目前对大多数罕见病的认识都停留在早期探索阶段，疾病自然史信息的缺乏增加了罕见病药物研发的难度，因此，开展疾病自然史研究可为罕见病药物研发提供丰富的信息。

疾病自然史是指在未做干预的情况下，疾病从发生到进展，直至稳定、痊愈或者恶化并导致个体死亡或永久性功能丧失的预后和转归全过程。自然史研究是一项前瞻性观察性研究，目的是跟踪疾病的病程，其重点在于疾病本身，而不是任何特定的治疗干预。

通常研究者会建立一些罕见病患者注册/登记数据库，以病患注册登记数据为基础进行研究，收集关于特定疾病的信息，并持续关注疾病未来的发展。但是由于现有罕见疾病患者注册数据库自身的局限性，提供的可用并且可靠的疾病自然史非常有限。

美国国立卫生研究院（NIH）的国家转化科学促进中心（National Center for advancing translational sciences，NCATS）为罕见病患者注册/登记数据库提供支持，并为该计划为如何建立和维护登记提供指导。国家罕见病组织（The National Organization for Rare Disorders，NORD）已经建立了一个平台来支持罕见病的登记，以收集确定相关疾病自然进展所需的数据。欧盟罕见病专家委员会也发布了关于罕见病患者登记的建议。

自然史研究以多种方式用于罕见疾病药物开发。了解疾病的全部表现有助于药品的研究设计。疾病早期患者与疾病晚期患者的反应可能不同。疾病进展速度将有助于确定适当的研究时间以及进行评估的最佳时间。生物标志物和替代终点验证依赖于对疾病进展的理解，最后，自然史研究还可作为临床研究外部对照的数据来源。

识别和开发生物标记物

生物标志物是客观测量和评估的特征，作为正常生物过程、致病过程或治疗干预的药理反应的指标。几乎在每一项临床研究中都会使用生物标记物。替代终点是一种标记，包括实验室检验、x射线图像、生命体征或其他被认为能够预测临床获益的测量，但其本身不属于临床获益的范畴。一些罕见病疾病严重或危及生命，没有可用的治疗方法，替代终点是药品开发中的重要工具，但使用替代终点需要生物标志物测试的分析和临床验证来证明。

以患者为中心的药物开发

鉴于可参加罕见病临床研究的受试者数量较少，消除患者参与研究的障碍并解决他们的关切和担忧对研究进行非常重要。以患者为中心的临床开发项目更有可能引起潜在参与者和研究人员以及支付方的兴趣。

以患者为中心的药物开发（Patient-Focused Drug Development, PFDD）是一种系统的方法，获得患者的治疗和用药经验、感受和想法，并优先考虑，将患者提出的意见和建议纳入药物开发和评估中。PFDD在过去50年中逐渐被提及，尽管该术语是在2018年正式由美国《21世纪治愈法案》规定第一次引入，并出台了相关的指导原则。

尽管大多数安全性和有效性治疗方案最初由临床研究人员评估，但患者也提供了临床结果评估，如患者报告结果（patient reported outcomes, PRO）。关节炎治疗试验就是一个例子，该试验依赖于患者访谈或者问卷收集的数据。然而，PFDD涉及的远不止PROs。

多年来，罕见病患者组织，包括那些致力于罕见病的组织，如NORD，在罕见病患者护理中发挥了重要作用。他们组成支持性小组，分享有关医疗资源和有益治疗的信息，并为治疗指南的制定做出了贡献。除了以罕见病患者为中心的活动外，罕见病患者组织还代表罕见病患者面向外部于社会面进行互动。罕见病患者权益倡导组织致力于提高人们对这些基本上不为人知的疾病的认识，并为研究筹集资金。他们研究人员和制药公司一起倡导为那些没有有效治疗方法的疾病开发治疗方法。他们还致力于起草立法，使监管机构批准罕见病治疗药品的决定更加透明。

随着药品开发的进步，除PROs以外的信息收集也取得了进展。患者体验数据（PED）被定义所有由患者端（但不限于患者本人）提供的有关患者对疾病和治疗的体验、需求、观点、偏好等信息。有意义的患者体验数据可以作为药物获益和风险评估的科学依据之一。PROs是PED的一个例子。PED还包括患者注册数据、自然史研究数据、患者焦点小组报告、患者调查数据、临床结局评估（clinical outcome assessment, COA）和患者偏好信息（patient preference information，PPI）。

随着监管机构对患者有意义的治疗效果的越发关注，其已经制定了一系列指导文件，以改进方法确定要调查哪些患者，以及如何收集高质量、可靠和可重复的患者偏好和临床数据。PFDD会继续发展，将包括对参与临床试验的患者可接受的前瞻性的临床研究设计、治疗方法和数据收集方法的建议。罕见病患者和罕见病倡导团体还有助于制定合适的上市后监测、定价和报销战略，支持为罕见疾病提供更多的治疗选择。

基因治疗

罕见遗传疾病的数量很难量化。估计在6000到7000种之间。表型的数量可能更多，修改或替换相关DNA就能提供一种治疗选择。

基因疗法是一种用健康的基因替代致病基因，使功能异常的致病基因失活，或将新的/修改过的基因引入体内以治疗疾病的治疗方式。此类治疗产品包括裸核酸、非病毒载体、病毒载体和细胞介导基因治疗。对于一些没有药物治疗的疾病，这些是有吸引力的治疗选择。

与疫苗一样，基因治疗产品在单次给药后可能具有持续的生物活性。由于治疗可能仅限于单次终身剂量，因此预测有效剂量和病媒最佳给药途径的模型对基因治疗产品开发的成功至关重要。

此类产品的效果也可能随着时间的推移而变化，因此在给药后，收集关于免疫原性、安全性和有效性的观察可能需要持续数年。FDA于2020年发布了《罕见病的基因治疗》，为拟开发用于治疗罕见病的基因治疗产品提供科学建议，包括基因治疗临床研究和CMC药学部分的高层次讨论。除此之外，FDA还颁布了针对血友病和神经退行性疾病的基因治疗产品开发指导原则。另外，指导文件指出需要从患者的角度收集有关基因治疗临床效益的信息，以及如何在营销应用中包括这些信息。